ANCA相关小血管炎

ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展威海市中医院张作臻内容病因及发病机制2临床表现3诊断的进展4治疗进展5CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎的特点1原发性系统性小血管炎2012年在美国ChapelHill召开的血管炎国际大会ANCA相关性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）肉芽肿性多血管炎（GPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）显微镜下多血管炎（MPA）免疫复合物性小血管炎过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎抗肾小球基底膜病抗C1q性血管炎CompanyLogoANCA相关小血管炎我国发病情况80年代认识不足90年代后期逐年增加北大医院肾内科近5年诊断1000例（赵明辉）35415080931241381771882592623062132535121024272731303454443535480100200300400ANCAanti-GBM认识水平提高方法学的改进CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎的特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数60天23.2%为30天内确诊11.0%确诊需要1年肾、肺最常受累CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎如何避免误漏诊？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测CompanyLogo内容病因及发病机制2临床表现3诊断的进展4治疗进展5CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎的特点1CompanyLogo病因及发病机制原发性小血管炎与ANCA相关，导致ANCA产生的病因和机制尚不十分明确，可能涉及环境、感染、药物和遗传等多种因素。1.遗传：临床发现家族性ANCA相关性血管炎。2.感染：血管炎的发病常有前驱感染，感染导致炎性因子释放，引起中性粒细胞致敏诱导内皮细胞活化，是ANCA介导内皮细胞损伤的前提，细菌有金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌等，尤其是金葡菌与GPA关系非常密切。CompanyLogo3.药物：多种药物可诱导ANCA的产生和小血管炎，常见的药物有丙硫氧嘧啶（PTU）、青霉胺及肼屈嗪，主要诱发MPO-ANCA，其中PTU有ANCA关系最为密切，41-64%服用PTU的患者可出现血清ANCA，甲巯咪唑仅为0-3%。4.环境因素：硅与血管炎的关系备受关注，可能与MPO-ANCA相关，可能机制：a、硅颗粒是T/B淋巴细胞的激活剂，可引起自身免疫反应及自身抗体的产生，b、硅颗粒可激活单核细胞及巨噬细胞产生白介素、肿瘤坏死因子及中性粒细胞脱颗粒等引起血管内皮损伤。CompanyLogo内容病因及发病机制2临床表现3诊断的进展4治疗进展5CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎的特点1ANCA相关小血管炎的临床表现本病可见于各年龄组，以中老年为主非特异性表现发烧、乏力、关节及肌肉疼痛、皮疹、体重下降多脏器受累（肺、肾、皮肤、关节受累为主）实验室检查临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者CompanyLogo肺受累的表现90%肺受累（15-45%以肺部表现起病）50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛EGPA：常伴有哮喘胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿CompanyLogo病理改变GPA的肺部受累率高于MPA肺部损害的病理表现为毛细血管炎伴肺出血，肺小血管炎，肺间质纤维化或肉芽肿。与血管炎类型相关。CompanyLogo影像学改变胸片MPA胸片显示双侧中下野小叶性炎症，由肺门向肺野呈蝶形分布GPA肺部可见非特异性炎症浸润，中心空洞或多发性空洞。CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCT表现无显著特异性GPA：结节、浸润灶或空洞（50%）及肺泡出血孤立性或多发性结节伴空洞时，早期多误诊为肺结核、肺癌MPA：肺泡出血、肺间质病变EGPA：一过性肺浸润，肺泡出血CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo肺泡出血是严重的并发症，伴有弥漫性肺泡出血可变现为大咯血，呼吸困难，严重贫血伴低氧血症，肺部听诊可闻及捻发音。CT表现CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo小血管炎肾损害大量血尿伴蛋白尿、RPGN（急进性肾小球肾炎）可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜寡免疫复合物光镜襻坏死新月体形成病变不平行CompanyLogo病理表现CompanyLogo毛细血管攀纤维素样坏死CompanyLogo新月体形成CompanyLogo小动脉纤维素样坏死CompanyLogo小管间质病变——炎细胞浸润CompanyLogoCompanyLogo免疫荧光——寡免疫性CompanyLogo电镜CompanyLogo头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄CompanyLogo其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎CompanyLogo皮肤，肌肉和外周神经受累CompanyLogo实验室检查实验室检查有助于判断血管炎类型，器官损害和严重程度，血管炎检查的基本项目包括血常规、尿常规、血清肌酐和肌酶水平、肝功、血沉和CRP、肝炎病毒、胸部CT或胸片、肺功能等CompanyLogo实验室检查一般指标血管炎活动期ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低（正细胞正色素性贫血），WBC和PLT高C3正常或偏低ALB下降，碱性磷酸酶水平升高，肌酐、尿素氮水平升高特异性指标-ANCAANCA阳性率可达85-90%，PR3—cANCA—GPA/EGPAMPO—pANCA—MPA诊断，指导治疗，判断复发CompanyLogo内容病因及发病机制2临床表现3诊断的进展4治疗进展5CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎的特点1美国1990年GPA分类诊断标准鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为GPAcANCA/抗PR3抗体阳性？CompanyLogo1990年美国PAN及MPA诊断标准体重下降≥4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）CompanyLogo嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎（EGPA)哮喘史血嗜酸性粒细胞增高＞10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断CompanyLogo如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？CompanyLogo如何判断病情活动？临床病理表现目前国际上公认的BVAS积分，分数越高，临床疾病越活动高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）CompanyLogoBVAS积分系统分为9大类或系统（～63）全身非特异性表现（～3）皮肤（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃肠道（～9）肾脏（～12）神经系统（～9）耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累6BVAS达到25即为高危CompanyLogo判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？CompanyLogo鉴别诊断主要与肺肾综合征（Goodpasture综合征）鉴别肾活检结果不同：ANCA为寡免疫复合物后者IgG呈线样沿GBM分布。但仍有20-30%肺肾综合征患者血中ANCA阳性。CompanyLogo内容病因及发病机制2临床表现3诊断的进展4治疗进展5CompanyLogo我国ANCA相关小血管炎的特点1ANCA相关小血管炎的治疗策略治疗目标诱导缓解治疗维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解长期保护肾功能减少复发减少副作用CompanyLogoKDIGO指南——诱导治疗：强的松剂量：1mg/kg·d，4-6周，病情控制后，可逐渐减量，6个月后逐渐减至10mg/d维持CTX口服：2-3mg/kg·d静点：0.5-1.0g/mX6（优选）（1A）一线治疗方案CompanyLogo对病情不严重或对环磷酰胺禁忌的患者，推荐的替代治疗方案利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗。（1B）对于环磷酰胺治疗3个月后仍依赖透析和没有肾外受累变现的患者，建议停用环磷酰胺。（2C）CompanyLogoMP冲击适应证：新月体肾炎、肺出血、其他内脏严重血管炎，小血管纤维素样坏死0.5g/dx3，根据病情可重复1-3个疗程PE适应证：对于需要透析或Scr迅速升高、肺大出血、合并抗GBM抗体的患者建议PE治疗血浆置换有助于ARF患者脱离透析PEvs.MP:69%vs49%CompanyLogo诱导缓解期的感染问题成为住院期间或前3个月致死的主要原因激素vs细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？2#BiwCompanyLogo维持缓解治疗激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是硫唑嘌呤（AZA）1-2mg/（kg.d）达到完全缓解的患者至少18个月的维持治疗对AZA过敏或者不能耐受的患者，推荐MMF最多1g每日两次注意肾功能，预防机会性感染都不行的话，并且GFR60的患者，建议用MTX（甲氨蝶呤）首剂0.3mg/kg，最大剂量每周25mgCompanyLogo复发的治疗缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minorrelapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（majorrelapse）时，重新开始诱导缓解治疗。CompanyLogoGoodpasture综合征，对于所有的患者均应给予血浆置换、环磷酰胺和糖皮质激素联合的免疫抑制治疗，对于起病及依赖透析且100%新月体形成又不伴有肺出血者，则不必应用。一旦确诊应立即开始治疗，如果高度怀疑，则应在等待确诊的同时几开始大剂量糖皮质激素联合血浆置换治疗。该病不推荐维持性免疫抑制治疗。抗GBM抗体转阴6个月后才能够进行肾移植。CompanyLogo