给药方案设计

第十三章药物动力学在临床药学中的应用第一节给药方案设计第二节患者的给药方案调整第三节治疗药物的监测与给药方案的个体化第四节特殊人群的药物动力学第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则二、负荷剂量（首剂量）三、根据半衰期设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案六、非线性药物动力学给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计第一节给药方案设计第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则第一节给药方案设计一些药物的效应与血药浓度间关系药物名称血药浓度mg.ml-1药物效应水杨酸50~100镇痛250抗风湿350~400抗炎550~850轻度中毒800~1100中度中毒1250~1400重度中毒1600死亡苯妥英钠10~20抗惊厥、抗心律失常20~30眼球震颤30~40运动失调40精神失常第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则第一节给药方案设计药物名称血药浓度mg.ml-1药物效应茶碱10~20治疗浓度30~40中毒浓度210致死浓度丙咪嗪0.15~0.25治疗浓度0.5~1.5中毒浓度2致死浓度奎尼丁0.3~6治疗浓度10中毒浓度30致死浓度地高辛0.6~2.0(ng/ml)治疗浓度2.1~9.0(ng/ml)中毒浓度15(ng/ml)致死浓度第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则第一节给药方案设计医药技术发展药物品种丰富滥用或不合理用药药物治疗指数小严重医疗事故药源性疾病临床临床药学患者治疗合理用药给药方案第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则第一节给药方案设计第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则临床最佳给药方案安全、有效、经济。为个体患者设计，最佳给药途径、优良制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔。应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果评价和临床监测相结合。进行给药方案设计和调整,常常需要对血药浓度进行监测。但是只有在血药浓度与临床疗效相关或血药浓度与药物副作用相关时，进行血药浓度检测才有意义。若血药浓度与临床效果不相关，则可以监测其药效学指标。第一节给药方案设计第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则设计临床给药方案的基本要求第一节给药方案设计CMECtMTC有效治疗血药浓度范围示意图合理用药---药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则设计临床给药方案血药浓度监测（TDM）*****治疗指数小的药物治疗剂量即表现非线性药物动力学特征的药物生理活性很强的药物。血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关:TDM。血药浓度与临床疗效不相关：PD。治疗窗较宽的药物：药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。第一节给药方案设计第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则决定给药方案的因素药物的有效性和安全性：(治疗窗、毒副作用、浓度-反应关系)。人体对所用药物制剂的反应：药物动力学因素(药物的ADME)。考虑患者的生理状态(年龄、性别、体重)、临床状态、病理状态(治疗时状态、肝、肾功能异常或心功能疾病)。给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境(如饮酒或吸烟)等。第一节给药方案设计第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则制定临床给药方案的步骤：①根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。②根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。③根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。④将以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。第一节给药方案设计第十三章药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，LoadingDose）为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用表示维持剂量：X0第一节给药方案设计0X第十三章药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，LoadingDose）第一节给药方案设计（一）单室模型特征药物负荷剂量求算1．静脉注射给药负荷剂量求算第1次静脉注射给以负荷剂量，经过一个给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度，即最小有效治疗浓度，则0XssCminkksseeVXC.)1(0min0-*0-11XeXkkeVXC-*0*1ssCCmin1第十三章药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，LoadingDose）第一节给药方案设计（一）单室模型特征药物负荷剂量求算1．静脉注射给药负荷剂量求算当τ=t1/2时0*02=XX第十三章药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，LoadingDose）第一节给药方案设计（一）单室模型特征药物负荷剂量求算2．血管外给药负荷剂量求算若τ值较大，kak时0--*0.)-1)(-1(1aXeeXkk0-*0-11=XeXkτ第十三章药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，LoadingDose）第一节给药方案设计（二）双室模型静注eeXXccccVkVkeeVkeeVk)()()()(1)()(1)()(0021212121)]()([0e0011XeX由于αβ，若τ值较大时，第十三章药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案第一节给药方案设计药物的分类(t1/2)超速处置类药物：t1/21hEg.青霉素G(0.7h),阿莫西林(1h),膜岛素(0.1h)快速处置类药物：t1/2=1~4hEg.卡那霉素(2.3h),庆大霉素(2h),链霉素(2.5h)中速处置类药物：t1/2=4~8hEg.磺胺二甲嘧啶(7h)；美沙酮(7.6h),多粘菌素B(4.4h)慢或极慢处置类药物：t1/28hEg.地高辛(40.8h),洋地黄毒苷(120h),多西环素(20h)。第十三章药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案第一节给药方案设计根据t1/2设计临床给药方案1.中速处置类药物(t1/2=4~8h)：按t1/2给药(t=t1/2),首次给以负荷剂量(Eg.某些抗生素及磺胺类药物)。2.t1/2很短的药物：①治疗窗较宽,加大给药剂量,适当延长给药间隔。②治疗窗较窄,采用静脉滴注给药方案。3.t1/2较长的药物：适当缩短给药间隔、多次分剂量给药方案血药浓度波动性()。第十三章药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案第一节给药方案设计根据t1/2设计临床给药方案第十三章药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案第一节给药方案设计非线性药物动力学特性的药物t1/2随给药剂量增加而延长,药物浓度与给药剂量不呈正比关系。[苯妥英钠、地高辛等]TDM：[安全性、有效性]肾功能减退患者：t1/2随患者肾功能变化而变动,根据患者t1/2变化来调整给药方案。第十三章药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案第一节给药方案设计生物半衰期的变动剂量效应：非线性药物动力学特征的药物。尿液pH：肾小管重吸收(t1/2延长)。个体差异：遗传因素、饮水量、食物、机体情况、生活习惯。年龄：老年人-肝脏代谢、肾脏排泄、胃肠道吸收()。[新生儿、早产儿]。药物相互作用：药物合并应用,增加或降低其他药物的代谢或排泄。生理及疾病因素：妊娠期妇女，肾功能减损患者，肝功能减损患者。第十三章药物动力学在临床药学中的应用四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计.00ClFXkVFXCssVFXVkFXCss01100FkVCXss1.0kVCFXss0FVkCXss1.11001100VkCFXss单室模型药物双室模型药物第十三章药物动力学在临床药学中的应用四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计Eg.普鲁卡因酰胺胶囊剂,F=0.85,t1/2=3.5h,V=2.0L/kg。(1)=4h,X0=7.45mg/kg,求Css;(2)Css=6g/mL,=4h,求X0;(3)X0=500mg,W=70kg,Css=4g/ml,求;(4)X0=500mg,=4h,求X*0。第十三章药物动力学在临床药学中的应用四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计)/(4425.3693.045.785.00mlgkVFXCss)/(18.1185.01425.3693.061.0kgmgFkVCXss)(483.37025.3693.0450085.00hkVCFXss)(10005002200mgXX解：当=t1/2:第十三章药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计药物治疗指数药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，MEC）的比值。TI=ssssCCMECMTCminmax第十三章药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计（一）重复静脉注射给药方案设计单室模型ktkeeVXC)1(0ss（0≤t≤τ）)1(0maxksseVXCkksseeVXC)1(0minssssCCtminmax21ln44.1第十三章药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计（二）血管外重复给药方案设计单室模型)11()(aaa0aktkkktsseeeekkVFXkC)1()1(ln1aamaxakkekekkkt)11()(amaxamax0maxktkkktaasseeeekkVFXkC)11()(aaa0aminkkkksseeeekkVFXkC第十三章药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计（二）血管外重复给药方案设计单室模型)-1(=--0maxmaxτkktsseeVFXC)-1(--0minkksseeVFXC简化后得)(maxminmaxtksssseCCssssCCktminmaxmaxln1第十三章药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计t1/2短、治疗指数小的药物1．单纯静脉滴注单室模型kVkCss0)1lg(32.3ss(n)fnkVCkss0β0100ssVkVkkCcβ10ss0VCVkCkssc双室模型第十三章药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案第一节给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案3．先静脉注射后静脉滴注给药方案4．间歇静脉滴注给药方案)1(00ktktekVkeVXC)1()(00tktkktekVkeeVXCssssCCkTminmaxln1)11(max0kTksseeVkCk