第三章拟胆碱药和抗胆碱药

神经系统组成神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药传出神经系统乙酰胆碱N胆碱受体无神经节乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素乙酰胆碱乙酰胆碱肾上腺素能受体M胆碱受体N胆碱受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经CNS传出神经系统药物的作用环节交感副交感拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicandAnticholinergicDrugs第一节M受体激动剂第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂第三节M受体拮抗剂第四节N受体拮抗剂第一节M受体激动剂muscarinicreceptoragonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotineM受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列2000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.ACh与M1受体相互作用模式俯视图N+O1234567D105T189Y381M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。M受体激活后的信号转导GDPGTPGTP+GDP+GDPGTPAChreceptorPiasubunitGTPaseactivityphospholipaseCadenylylcyclaseCa2+channelcAMPcGPMIPDGCa2+effectorsecondmassengersM受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorideOOH2NN+(CH3)3Cl-CH3(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则（季氮至乙酰基氢）氨甲酰基取代使酯键稳定乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基βα胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3Cl-OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。NNOH3CCH3OPilocarpine的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱碱性水解Pilocarpine的衍生药物NNH3CCH3OOR'OR前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效NNNOH3CCH3ONNOH3CCH3O类似选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病NSOCH3NNSNOCH3CH3第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取cholinergicnerveterminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3AceticacidCholine乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HOOSerAChE(CH3)3N+OCH3OAChESerOHOSerAChEOH3C++AChESerOH+OOHH3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3NeostigmineBromide的结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4溴化N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺NeostigmineBromide的代谢代谢场所不明确，肠内部分被破坏主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性N+(CH3)3Br-HONeostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程OH(CH3)2NOCN+(CH3)3Br-HOSerO(CH3)2NOAChEN+(CH3)3Br-O(CH3)2NOAChE-Ser-OH+H2OAChE-Ser-OH++①与乙酰胆碱的作用过程完全相同②水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰胆碱慢1千倍以上NeostigmineBromide的发现（构效关系）NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定NeostigmineBromide同型药物N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2Br-++ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药（不是胆碱酯酶的底物）NNH2N(CH3)2CH3ONOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NOHCH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯MetrifonatepOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏Dichlorvos，DDVP第三节M受体拮抗剂（抗胆碱药）muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOH硫酸阿托品AtropineSulphate.H2SO4.H2ONOOHOCH32托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性（碱性易水解）代谢鉴别反应（托品酸Vitali反应）α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*•天然：S-(-)-托品酸•托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。•左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍•左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大•所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOHAtropine的半合成类似物R=-CH3