高胆红素血症的诊治

新生儿高胆红素血症的诊治安徽省立医院陈名武2015年4月内容新生儿高胆红素血症的诊断胆红素脑病的有关问题新生儿高胆红素血症的治疗目前现状与总结新生儿高胆红素血症的诊断新生儿黄疸分类特点生理性黄疸病理性黄疸黄疸足月儿早产儿足月儿早产儿出现时间2～3天3～5天生后24小时内（早）高峰时间4～5天5～7天消退时间5～7天7～9天黄疸退而复现持续时间≤2周≤4周2周4周（长）血清胆红素μmol/L＜221＜257221257（高）mg/dl＜12.9＜1512.915每日胆红素升高＜85μmol/L（5mg/dl）85μmol/L（5mg/dl）血清结合胆红素＞34μmol/L（2mg/dl)（快）一般情况良好相应表现原因新生儿胆红素代谢特点病因复杂？新生儿高胆红素血症的诊断传统诊断标准：（足月儿12mg/dl，早产儿15mg/dl）我国足月新生儿血清总胆红素峰值：10~12.1mg/dl但是国内：25%(34.4%)健康足月儿总胆红素水平大于13mg/dl美国：–TSB427umol/L(25mg/dl)：1/650-1,000活产婴儿–TSB510umol/L(30mg/dl)：1/10,000新生儿高胆红素血症的诊断新生儿高胆红素血症很难用一个界值来划分生理性黄疸和非生理性黄疸。高胆红素血症与胆红素脑病之间，没有固定的、精确的界限。最实用的生理性高胆红素血症的定义值应为依据胎龄、日龄、出生体重的干预值。新生儿血清胆红素百分位分布图0246810121416181234567日龄（天）胆红素值（mg/dl）2550759095高胆红素血症定义Maisels将高胆红素血症定义为胆红素大于第95百分位的小时-胆红素值。重度342μmol/L(20mg/dl)，极重度428μmol/L(25mg/dl）但324μmol/L(20mg/dl)是否一定会发生胆红素脑病一定是因人而异。有高危因素者一定要积极干预，不具备高危因素应该密切监测，不具备检测条件时可放宽干预指正。Pediatrics，2006，118:805-807.极度高胆红素血症的定义黄疸的肉眼评估：“3”区域总胆红素浓度：–严重高胆红素血症20mg/dl–极其严重高胆红素血症25mg/dl–危险的高胆红素血症30mg/dl–出现神经系统征象急性胆红素脑病观察黄疸的分布情况，估计黄疸的程度黄疸部位血清胆红素μmol/L（mg/dl）面、颈部100.9±5.1（5.9±0.3）躯干上半部152.2±29.1（8.9±1.7）躯干下半部及大腿201.8±30.8（11.8±1.8）臂及膝关节以下256.5±29.1（15±1.7）手、足256.5（15）黄疸进展程度的分度图解黄疸程度无仅面部和颈部胸背部腹部脐以下到膝手臂及腿部膝以下手和脚黄疸出现时间与疾病的诊断时间可能的情况24小时内Rh或ABO溶血病、宫内感染2～3天生理性黄疸4～5天感染、胎粪排出延迟生理黄疸期已过,黄疸持续加深母乳性黄疸、感染性疾病、球形红细胞增多症诊断步骤正常或降低总胆红素红细胞形态异常、红细胞酶缺乏、血红蛋白病、药物性溶血、感染、DIC窒息、感染、头颅血肿、IDM幽门狭窄、小肠闭锁、Lucey-Driscoll综合征、Grigler-Najiar综合征、Gilbert综合征甲低、母乳性黄疸感染、胎胎输血母胎输血、SGALGA、脐带延迟结扎细菌或TORCH感染、肝炎、半乳糖血症、酪氨酸血症、囊性纤维化、胆总管囊肿、胆道闭锁、α1-抗胰蛋白酶缺乏足月儿＞12.9mg/dl，早产儿＞15mg/dl或每日上升＞5mg/dl改良Coombs试验黄疸升高RBC压积正常升高直接胆红素阴性阳性RBC形态、网织RBC正常异常足月儿＜12.9mg/dl，早产儿＜15mg/dl或每日升高＜5mg/dlRh、ABO及其他血型不合病理性黄疸生理性黄疸胆红素脑病的有关问题急性胆红素脑病与核黄疸•急性胆红素脑病(acutebilirubinencephalopathy)与核黄疸(Kernicterus)的名词常互相通用,但是:–急性胆红素脑病常指：生后数周内胆红素毒性的急性临床表现–核黄疸常指：胆红素毒性的慢性、永久性损害的临床后遗症•Pediatrics2004;114;297-316胆红素脑病发病示意图NICU中没有生理性黄疸高危因素：早产儿，低体重儿，血清胆红素游离胆红素日龄3天，低体温，水平过高与神经细胞低血糖，低蛋白血症，结合，抑制缺氧，脱水，感染，血脑屏障其产能过程酸中毒，便秘，出血功能降低胆红素脑病胆红素进入血脑屏障的危险因素游离胆红素水平毛细血管内皮的表面积和通透性胆红素通过毛细血管床的时间（游离）胆红素与白蛋白的分离率脑血流量Pediatrics2006.feb117（2）474-458.急性胆红素脑病与核黄疸临床表现急性胆红素脑病：–警告期（早期）：少哭、少动、肌张力低下–痉挛期（中期）：中度昏睡、激惹、肌张力高、可发热和尖叫、间歇性肌张力低（此阶段进行换血治疗可能会逆转病情）–恢复期（晚期）：角弓反张、不吃、呼吸暂停、深昏迷、抽搐、死亡等（此阶段神经系统损害常不可逆）后遗症期（核黄疸）：–严重的共济失调性脑瘫、听力障碍、牙发育不良、智能障碍或其他功能残疾（比较少见）新生儿胆红素脑病发生的时间？多发生在生后3～8天，最早可发生于生后1～2天，生后12天后很少发生。足月新生儿溶血病多见于3～4天未成熟儿则多见于生后4～10天先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症则可发生于生后2～5周。聚集可逆性集聚神经元膜（突触膜）上“暂时性亚临床型胆红素神经中毒症”结合与神经节苷脂等结合,产生可逆性损伤。称“胆红素中毒性脑病”沉积于线粒体等部位，产生不可逆性损伤。称“核黄疸”沉积三个步骤新生儿胆红素脑病是不可逆的吗？如何诊断新生儿胆红素脑病？在高间接胆红素的基础上，只要发生抽搐，就提示可能发生了核黄疸。发生核黄疸的血清胆红素阈值:307.8～342μmol/L（18～20mg/dl）当血胆红素＞15mg/dl，要密切注意神经系统的症状出现胎龄在35周以上光疗指南早产儿黄疸干预推荐标准μmol/L(mg/dl)胎齡出生体重出生-24小时-48小时-72小时光疗换血光疗换血光疗换血28周/＜1000g≥17-86(≥1-5)≥86-120(≥5-7)≥56-120(≥5-7)≥120-154(≥7-9)≥120(≥7)≥154-171(≥9-10)28周－31周/1000－1500g≥17-103(≥1-6)≥86-154(≥5-9)≥103-154(≥6-9)≥137-222(≥8-13)≥154(≥9)≥188-257(≥11-15)32周－34周/1500－2000g≥17-103(≥1-6)≥86-171(≥5-10)≥103-171(≥6-10)≥171-257(≥10-15)≥171-205(≥10-12)≥257-291(≥15-17)35周－36周/2000－2500g≥17-120(≥1-7)≥86-188(≥5-11)≥120-205(≥7-12)≥205-291(≥12-17)≥205-239(≥12-14)≥274-308(≥16-18)治疗重点•降低胆红素•防止胆红素脑病治疗产前治疗血浆置换宫内输血酶诱导剂提前分娩新生儿治疗光疗药物治疗换血疗法其他治疗产前治疗血浆置换目的：换出抗体，减少胎儿溶血用于：血Rh抗体效价明显增高，又不宜提前分娩的孕妇宫内输血直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内目的：纠正贫血用于：胎儿水肿或胎儿Hb＜80g/L，肺尚未成熟者产前治疗酶诱导剂孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比妥目的：诱导胎儿UDPGT产生增加，减轻新生儿黄疸提前分娩既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1:32或1:64以上用分光光度计测定羊水胆红素增高羊水L/S＞2，提示胎肺已成熟•光照疗法（光疗）----是降低血清UCB简单而有效的方法–原理–设备和方法–指征–副作用phototherapy光疗•原理–UCB在光的作用下，转变成水溶性异构体，经胆汁和尿液排出；–波长425～475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果较好，日光灯或太阳光也有一定疗效；–光疗主要作用于皮肤浅层组织，皮肤黄疸消退并不表明血清UCB正常。phototherapy设备和方法–主要有光疗箱、蓝光灯和光疗毯等;–光疗箱以单面光160W、双面光320W为宜，双面光优于单面光；上、下灯管距床面距离分别为40cm和20cm;–光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露;–照射时间分连续和间歇照射。前者为24ｈ连续照射,以不超过3天为宜;后者是照10～12ｈ,间歇14～12ｈ。不论何法,应视病情而定。phototherapy•指征–血清总胆红素一般患儿＞205μmol/L(12mg/dl)VLBW＞103μmol/L(6mg/dl)ELBW＞85μmol/L(5mg/dl)–新生儿溶血病患儿生后血清总胆红素＞85μmol/L(5mg/dl)–也有学者主张对ELBW生后即进行预防性光疗※应根据不同胎龄、出生体重、日龄的胆红素值而定动态监测光疗期间需密切监测血清胆红素浓度,一般12～24ｈ测定1次,对溶血病及血清胆红素浓度接近换血指征者,应每4～6ｈ测定血清胆红素和红细胞压积。光疗结束后,连续监测2ｄ,以观察有无反跳现象。当反跳值超过光疗前水平时,需再次光疗。光疗注意事项灯管连续使用2000～2500ｈ需更换新灯管。光疗箱要预热,待灯下温度在30℃左右时才放患儿入内。用黑色、稍硬不透光纸片或布遮盖双眼,尿布遮盖生殖器。由于光疗时不显性失水增加,因此光疗时液体入量需增加15%～20%[以ｍｌ/(ｋｇ·ｄ)计]。光疗的副作用？？可出现发热、腹泻和皮疹，多不严重，可继续光疗。蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24小时可引起核黄素↓→红细胞谷胱苷肽还原酶活性↓→加重溶血。光疗时补充核黄素每日3次，5mg/次；光疗后每日1次，连服3日。血清结合胆红素＞68μmol/L(4mg/dl)，血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，皮肤呈青铜色即青铜症，应停止光疗，青铜症可自行消退；光疗时应适当补充水分及钙剂。光疗副作用新生儿胆红素增高的益处---抗氧化作用早在1959年，已有研究提示胆红素是一种抗氧化剂胆红素在生理氧浓度下，能抑制溶酶体的氧化在氧化能力较弱的组织，如心肌、神经组织等，胆红素是重要的细胞保护因子极底出生体重儿预防性光疗对极低体重儿预防性光疗可显著降低NDIMorrisBH.NEJM2008但使501-750g超低体重儿死亡率增加5%MorrisBH.NEJM2008早产的NICHD研究，＜1000g光疗死亡率增加19%(BrylaDA.Pediatrics1986)可能机制？皮肤薄，光易透入深部、氧化损伤、DNA损伤？新生儿光疗与皮肤黑素细胞痣皮肤黑素细胞痣与黑色素瘤相关评估新生儿黄疸蓝光治疗与儿童期获得黑色素细胞痣的关系病例对照前瞻性研究8-9岁儿童研究者：18例曾在新生儿期接受光疗对照组：40例正常儿童观察指标：黑色素细胞痣数量药物治疗•白蛋白增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生；白蛋白1g/kg或血浆每次10～20ml/kg。•碱化血液利于未结合胆红素与白蛋白联结;5%碳酸氢钠提高血pH值。•肝酶诱导剂增加UDPGT的生成和肝脏摄取UCB能力；苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日或尼可刹米每日100mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。•静脉用免疫球蛋白抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞；早期应用临床效果较好；用法为1g/kg，6～8小时内静脉滴入。药物治疗静脉用人血丙球换血疗法作用换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血。换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病。纠正贫血，改善