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下的个体化用药基因检测“精准医疗”个体化医疗是精准医疗的一部分！SNP（单核苷酸多态性）•SNP检测与分析：主要取材于外周血；•药物作用的毒副作用和不良反应首先要考虑从SNP角度入手进行分析，这一点不需要置疑！至于对疗效和生存期分析，SNP的作用视具体情况而异，相对间接了一些。药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶个体化用药的发展01基因检测技术原理02方法学：荧光原位杂交（10~20bp）A寡核苷酸探针：3’端接有荧光素（红圈），5’端接有淬灭基团（红点）未杂交时，成自身环状，不发出荧光。35Q+A35=T模版G有特异核酸SNP位点的模板杂交后，探针打开，淬灭基团远离荧光素，发出荧光探针杂交采集标本提取基因组DNA/RNAPCR扩增显色/扫描电泳检测纯化PCR产物基因芯片焦磷酸测序双脱氧标记毛细管电泳焦磷酸测序双脱氧测序RT-PCR实时荧光PCR血液或组织标本WBC或组织匀浆染色体核型分析或杂交测序（系统自动完成）数字荧光分子杂交和杂交测序出现污染的高风险环节低风险环节基因检测技术原理02避开PCR环节，前处理简单3、阿司匹林的个体化治疗P2Y12阻断剂ASACOXADPADPP2Y12Collagen&thrombinTXA2ActivationTXA2JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.TXB230secGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)2、阿司匹林的个体化给药阿司匹林的个体化给药精准医学临床研究证据，揭示了阿司匹林的药效与不良反应，除了受上述病理、生理、环境因素影响外，也受患者自身的基因特征影响。将患者基因特征纳入，让我们得以更全面、更准确地把握影响阿司匹林药效和不良反应的因素，并能根据明确的指征实施精准治疗。阿司匹林抗血小板药效相关的基因位点是：GPIIIaPlA1/A2、PEAR1、PTGS1、GP1BA。与阿司匹林不良反应相关的基因位点是：GSTP1y、LTC4S。阿司匹林联合用药个体化治疗建议（一）如基因未发生突变，可按正常剂量使用。（二）如发生突变尤其为突变纯合型1、120GPIIIaPlA2（TC）CC基因型，行支架术后，其亚急性血栓事件发生率是TT型的5倍，需要增加阿司匹林剂量才能达到抗凝效果。（但由于高剂量阿司匹林会增加出血风险，一旦出血，可能会被认为是用药不当，故首选建议换用标准剂量的双嘧达莫。若抗血小板强度不足，可加用西洛他唑，行双抗治疗。）应联合使用增强胃黏膜屏障功能的药物，如米索前列醇等或使用H2受体阻断剂如法莫替丁或PPI类药物（首选PPI类药物）。建议同时关注血小板凝集等数据。2、106PEAR1（GA）：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好；GA型可使用但应密切关注血小板等检测，如抵抗，及时调整方案。AA基因型，用阿司匹林心梗和死亡率高可换用双嘧达莫。如仍不能达到抗凝效果可加用西洛他唑进行双联治疗。3、168PTGS1(-842AG)：PTGS1：GG基因型，阿司匹林抵抗风险高（HR：10），心血管事件发生率高(HR：2.55)。AG基因型风险中等应密切关注阿司匹林治疗效果；AA基因型阿司匹林较敏感，心血光事件发生率较低。如发生突变建议同上。4、199GP1BA：CC基因型，阿司匹林抵抗风增加；CT和TT型，抵抗风险降低。发生突变用药建议同上5、GSTP1：GG和AG型，使用阿司匹林，消化道出血风险，是AA型的2.08倍如发生基因突变应在长期使用阿司匹林时应同时服用PPI类药物，以预防消化系统出血。6、LTC4S：AA基因型，使用阿司匹林发生荨麻疹的风险较AC,CC型低。突变患者应注意药源性皮疹的发生。基于基因信息判断阿司匹林疗效，可参照下表进行评分：表1阿司匹林抗血小板治疗药效学遗传评估表120GPIIIaPlA1/A2TT：对阿司匹林应答好1CT：对阿司匹林应答中等0.5CC：对阿司匹林应答较差0106PEAR1GG：对阿司匹林应答好，心梗风险较低2AG：对阿司匹林应答中等，有一定心血管事件发生风险1AA：应用阿司匹林心梗风险为GG型的2.03倍，PCI术后患者，应用阿司匹林与氯吡格雷联用，发生心血管事件为GG型的3.97倍0168PTGS1AA：对阿司匹林应答较好2AG：对阿司匹林应答中等，有一定心血管事件发生风险1GG：对ST段抬高心梗患者，阿司匹林与氯吡格雷联用，心血管发生率高（HR=2.55），此基因型的冠心病患者，应用阿司匹林，心血管事件发生率高（OR=10.0）0199GP1BATT：阿司匹林抵抗风险低2TC：阿司匹林中等抵抗风险1CC：阿司匹林抵抗风险高0得分1-2.5：为阿司匹林低应答者，参见下述“阿司匹林存在禁忌”时推荐用法。得分3-5：为阿司匹林中间应答者，可按指南推荐剂量使用阿司匹林，但应密切随访，一旦患者再发心脑血管事件，可按下述不同情况更换抗血小板方案。得分5-7：为阿司匹林高应答者，可按指南推荐给予阿司匹林。THEEND文献数据来源：