自身免疫性疾病与抗核抗体

自身免疫性疾病与抗核抗体浙江中医药大学附属第一医院高祥福主要内容自身免疫性疾病简介抗核抗体的概念抗核抗体检测内容及临床意义自身免疫性疾病（AID）泛指机体免疫效应细胞或免疫效应分子，针对自身组织或细胞产生病理性免疫应答反应，由自身免疫反应参与发病机制，导致组织损伤或功能障碍的疾病。自身免疫性（autoimmunity)是指淋巴细胞丧失了对自身组织（抗原）的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织的损伤自身免疫性疾病（AID）发病因素内因：遗传因素（先天或变异）外因：环境因素化学药品、毒品感染因子（细菌、病毒….）工作、生活压力外因通过内因起作用免疫系统向它本应保护的细胞、组织或者器官宣战AID自身免疫性疾病（AID）分类及发病范围非器官特异性AID器官特异性AID自身免疫性疾病（AID）PSORIASIS牛皮癣、银屑癣RheumatoidArthritisInflammatoryBowelDisease肠炎Multiplesclerosis硬化症自身免疫性疾病（AID）的诊断自身免疫性疾病（AID）的诊断临床检查影像学检查组织病理学检查实验室检查诊断与鉴别诊断治疗监测预后判断自身抗体：AID最重要的特征抗核抗体的概念经典定义：针对真核细胞核成分的自身抗体的总称。（针对细胞核）现代定义：针对核酸和核蛋白抗体的总称。其靶抗原包括细胞核、细胞浆、细胞骨架等全部细胞成分。ANAs和ENA抗核抗体（anti-nuclearantibodies,ANAs)是抗细胞核内成分的抗体。根据核内成分的理化特性和分布及其临床意义，分为抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白、抗核仁抗体四大类抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原（extractablenuclearantigens,ENA)，通常称抗ENA抗体检测ANA的意义抗核抗体（ANA）可见于各种自身免疫性疾病，特别是风湿性疾病，是自身免疫性疾病诊断、鉴别诊断、病情判断的重要依据ANA阳性常提示可能存在自身免疫性疾病。滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。抗核抗体谱的分类根据产生的荧光模型、靶抗原的分布部位分类如下：抗核抗体细胞核细胞浆核均质型：DNA、组蛋白和核小体等核膜型：板层素、gp210等核颗粒型核糖核蛋白：Sm、nRNP、SS-A、SS-B、Ku细胞周期蛋白：Ⅰ型（PCNA）和Ⅱ型核仁型：Scl-70、RNA多聚酶、PM-Scl和原纤维蛋白等核浆点型：着丝点、核点等胞浆颗粒型：线粒体、Jo-1、核糖体等胞浆纤维型：波形蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白等分裂期细胞阳性：纺锤体、中间体、中心粒等ANA的滴度结果非常重要-所用检测系统的起始稀释度（正常参考范围）只是一个统计值，如果以此为临界值，部分正常人也可出现阳性（5-10%），在年龄大于60岁的老年人中，阳性率更高，但滴度较低。-ANA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性就越大。抗核抗体谱临床意义•MCTD的特异性标志（阳性率95-100%），特异性95%，是疾病活动度和预后的指标。•SLE的特异性指标，与抗dsDNA抗体一起，是SLE的诊断标准（阳性率5-30%）。•最常见于SS(40-80%)，SLE(30-40%)和PBC（20%），新生儿红斑狼疮中阳性率100%。•几乎仅见于SS(40-80%)和SLE（10-20%）的女性患者中，男女比例1：29•仅见于25-75%进行性系统性硬化症（弥散型）•多肌炎/皮肌炎（8%），弥散型系统性硬化症(PSS)•多肌炎（25-35%），常与合并肺间纤维化相关•局限型进行性系统性硬化症（CREST综合症：70-90%）,PBC(10-30%),雷诺氏综合症•SLE的特异性抗体（3%），与SLE患者发展为弥散性增殖性肾小球肾炎有关•不具备疾病特异性，还可与Jo-1和RNP抗体发生交叉反应。•对SLE具有很高的特异性（40-90%），且与疾病的活动性相关，可用于疗效监测。•SLE的标志抗体（50-95%），特异性几乎为100%。在SLE早期就会出现的抗体。•多见于药物诱导的红斑狼疮（95%）；亦可见于SLE（30-70%）和类风关（15-50%）•SLE的特异性标志（5-15%），与中枢神经系统、肝脏或肾脏受累相关。•高滴度的M2抗体是PBC的标志（85-95%），在慢性肝脏疾病（30%）和进行性系统性硬化症（7-25%）中也存在，但滴度较低。需自身抗体谱检测排查发热（不规则），溃疡，乏力，皮疹，结节，关节痛疼，腹泻、腹痛等类似急腹症，高球蛋白血症血小板减少性紫癜，三系减少：同时和（或）单一系减少肾功能异常：蛋白尿、血尿、肾小管酸中毒肺动脉高压、肺炎（间质性）：胸片或CT表现，渗出性浆膜腔积液肝功能异常：AST/ALT1,和（或）单独AKP、GGT异常排除病毒性、药物性、代谢性等肝损精神异常：亢奋或抑郁，偏头痛，认识障碍等需排除狼疮性脑病、脱髓鞘综合征心包炎、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉病变：SLE、磷脂综合征脑梗、反复流产：结合血液高凝、深静脉血栓和（或）其他临床表现，SLE、磷脂综合征关节痛疼：以ANA谱、RA谱、ANCA谱来鉴别SLE、RA、AS、OA、MPA、WG甲状腺肿（或甲状腺功能异常）、淋巴结肿（排除感染）类风湿因子(RF)除见于RA外（90%RA患者RF呈阳性），还可见于某些自身免疫性疾病（如干燥综合征、冷球蛋白血症、系统性硬化病、系统性红斑狼疮等）。此外，血管炎、肝病、慢性感染患者血清中也可出现低滴度的RF。RF-IgG：与RA患者血管炎和关节外症状相关RF-IgA：与骨质破坏有关，早期RF-IgA升高常提示病情严重，预后不良。RF-IgM：最常见，与RA的活动性无密切关系。抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP)对早期类风湿关节炎的诊断敏感性为48%，特异性为90%以上。抗核抗体(ANA)以细胞的核成分（核酸、核蛋白）为靶抗原的自身抗体的总称。间接免疫荧光法检查分以下几种荧光图谱：均质型：此型与抗dsDNA和抗组蛋白抗体有关。周边型：此型对应的抗体为抗dsDNA抗体。斑点型或颗粒型：此型抗体与多种自身抗体有关，如：抗u1RNP、抗Sm、抗Scl-70、抗SSB/La、抗SSA/Ro等。核仁型：此型与针对核糖体、u3RNP、RNA聚合酶等抗原的抗体有关。抗双链DNA(dsDNA)抗体SLE特异性95%，敏感性70%，与SLE疾病活动性相关。盐水可提取性核抗原（ENA）以小分子核糖核蛋白（非组蛋白中的盐水可提取性成分）为靶抗原的自身抗体的总称。抗nRNPnRNP抗原是指细胞核核糖核蛋白。在多种结缔组织病中存在。抗U1RNP抗体(抗U1核糖核蛋白抗体)高滴度主要与混合性结缔组织病(MCTD)相关,也可见于SLE。抗Sm抗体（抗Smith抗体）为SLE所特有，特异性达99%，敏感性25%，与SLE疾病活动性无关。常与抗nRNP共存。抗SSA/Ro抗体见于干燥综合征(敏感性88%~96%)，类风湿关节炎(3%~10%)，SLE(24%~60%)。与SLE光过敏、亚急性皮肤性红斑狼疮、抗核抗体阴性狼疮、新生儿狼疮（SSA抗体可通过胎盘引起新生儿儿狼疮综合症）等相关抗SSB/La抗体（抗Ha抗体）抗SSB阳性几乎总伴有抗SSA抗体阳性，抗SSB抗体较抗SSA抗体诊断干燥综合征更特异，是干燥综合征血清特异性抗体。原发性干燥综合征阳性率达40％左右抗Scl-70抗体为系统性硬化症(SSc)的标记性抗体，检出率为20%左右，提示预后不良，易出现早期严重器官损害。抗PM-Scl抗体（抗PM-1抗体）主要见于多发性肌炎/硬皮病重叠综合征(24%)。抗Jo-1抗体抗Jo-1抗体对多发性肌炎（PM）及其继发性间质性肺纤维化有高度特异性，但阳性检出率低。抗着丝点(Centromere)抗体（ACA）主要见于CREST综合征，即钙化症、雷诺现象、食管运动障碍、硬指症及毛细血管扩张，检出率为38%~80%。也见于弥漫型硬皮病（检出率约为20%）以及原发性胆汁性肝硬化（PBC）。PBC患者中ACA阳性常伴PBC其他相关自身抗体，PBC患者中约20%AMA阳性同时伴ACA阳性。ACA伴抗核点抗体(SP100,PML等)、抗核包膜蛋白抗体(gp210,p62)也可见到。多种PBC相关自身抗体同时出现，可增加对PBC诊断的特异性抗增殖蛋白1抗体(PCNA)为SLE的特异性抗体，阳性率约3-5%，与狼疮患者发生弥散性增殖性肾小球肾炎相关,其他结缔组织病人中常为阴性抗核小体(nucleosome)抗体SLE的早期标记性抗体，特异性较高。阳性率为50%，特异性95%。比抗dsDNA抗体更早出现。抗组蛋白(histone)抗体95%以上的药物诱导性狼疮患者可出现抗组蛋白抗体。抗核糖体P蛋白(ribosome-P)抗体（抗rRNP）是诊断SLE的特异性抗体，常在SLE活动期中存在，阳性率在10%～20%左右。抗rRNP抗体阳性患者中枢神经系统病变发生率高。抗rRNP抗体与抗dsDNA抗体的消长平行，但与抗dsDNA抗体不同的是不会随病情好转立即消失，可持续1～2年后才转阴抗核仁（Nucleole）抗体见于系统性硬化症抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）分为胞浆型(cANCA)、核周型(pANCA)和不典型(xANCA)。cANCA主要见于韦格纳肉芽肿，出现呼吸系统、肾脏损害时灵敏度达90%以上。非活动性WG仍有40%cANCA阳性。pANCA阳性主要见于显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征。xANCA阳性主要见于溃疡性结肠炎、克罗恩病和原发性硬化性胆管炎等患者抗心磷脂抗体(ACA)见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征，反复自然流产、抗磷脂综合征(包括血栓形成、自发性流产、血小板减少和CNS病变)患者IgM型ACA可作为自发性流产的前瞻性指标抗β2糖蛋白抗体（抗β2GP-1）诊断APS敏感性同ACA，但特异性高于ACA人白细胞抗原B27(HLA-B27)为MHC-I基因编码。与强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节炎疾病高度相关抗肾小球基底膜(GBM)抗体是抗基底膜抗体型肾小球肾炎特异性抗体，包括Good-Pasture综合征、急进型肾小球肾炎及免疫复合物型肾小球肾炎SMA（抗平滑肌抗体）SMA无疾病诊断特异性，可见于多种肝脏疾病及非肝脏疾病；SMA对AIH-I型的诊断有重要意义，高滴度的SMA(1:160)对AIH诊断敏感性相当高(至少90%)，高滴度的SMA还可见于AIH与PBC重叠综合征患者。低滴度SMA可非特异性出现于某些感染性疾病、系统性自身免疫性疾病及炎症性肠病等多种疾病中。抗线粒体抗体(AMA-M2)抗M2抗体是原发性肝汁性肝硬化(PBC)的血清学指标，当M2效价1:80时对PBC的特异性达97%，敏感性达98%，可作为原发性胆汁性肝硬化和肝外胆道阻塞性肝硬化症的鉴别诊断。另外，在其它慢性肝脏疾病（30％）和系统性硬化症（7－25％）中也可检出抗M2抗体，但滴度较低。药物引起的自身免疫病患者AMA通常为M3和M6。其他自身免疫性肝炎抗体抗3E(BPO)抗体抗SP100(一种核蛋白抗原)抗体抗PML(一种核蛋白抗原)抗体抗gp210(一种跨核膜蛋白抗原)抗体抗p62(一种跨核膜蛋白抗原)抗体LKM-1(抗肝肾微粒体1型抗体)LC-1（抗肝细胞胞质1型抗体）SLA/LP（抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体）ANA检测的临床意义ANA可见于多种疾病，特别是结缔组织疾病，常作为结缔组织病的诊断、病情判断和闻效观察的指标在非结缔组织病（感染性疾病或肿瘤）中也可出现阳性。正常人中（特别是老年人）也可出现阳性，但滴度低，并且常表现为IgM型高滴度ANA则高度提示自身免疫性疾病目前，ANA检测已成为临床上的一个极重要的自身免疫病的筛查实验。谢谢