4-类风湿关节炎基本诊疗路径

类风湿关节炎基本诊疗路径江西省人民医院风湿免疫科王友莲内容风湿病的概论类风湿关节炎的诊治风湿病的概念风湿免疫病自身免疫病风湿病风湿病的概念风湿性疾病——是指影响骨、关节及周围组织如肌肉、滑膜、肌健、筋膜、神经等的一组疾病。风湿性疾病包括弥漫性结缔组织病(CTD)：如RA、SLE、PM/DM脊柱关节病：如AS、PsA退行性病变：如OA与代谢有关的：痛风等等结缔组织病（connectivetissuediseaseCTD）目前CTD主要包括：红斑狼疮（LE）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）类风湿关节炎（RA）干燥综合征（SS）白塞病（Behcet’sdisease)硬皮病(scleroderma)混合性结缔组织病（MCTD）……等二十余种疾病风湿免疫病的常见临床表现１、发热：较为常见，不规则的发热，一般无寒颤，也可出现高热。2、疼痛：常见关节痛、颈肩痛、腰背痛、足跟痛等。有时还伴有关节的肿胀。3、皮肤症状：皮疹、光过敏、口腔溃疡、外阴溃疡、网状青紫、皮肤溃疡等。4、晨僵：晨起时或休息后关节出现僵硬，活动受限。5、雷诺氏现征：手指端、脚趾端遇冷或情绪激动时出现发白，然后发紫、发红或伴有麻木、疼痛，严重的可有皮肤溃破。6、肌肉疼痛、肌无力。风湿免疫病的诊断–要重视1、临床经验积累和实验诊断技术进步,发病率↑2、疑难病？3、累及各系统、组织和器官4、临床渉及多专业学科5、临床表现复杂6、诊断水平的局限7、误诊误治发生率高风湿免疫病的诊断—方法1、病史、体征。2、实验室检查特别是自身抗体。3、影像学检查。4、病理1、疾病标记（志）性自身抗体：非常少见SLE:anti-Sm、anti-rRNP、anti-PCNA2、疾病特异性自身抗体SLE：anti-dsDNA3、疾病相关性自身抗体pSS：anti-SSA、anti-SSB4、疾病非特异性自身抗体5、生理性自身抗体：低滴度、非特异性根据自身抗体临床意义分类抗核抗体谱（ANAs）分类根据细胞内靶抗原分子理化特性和分布部位将ANAs分类：抗DNA抗体（anti-dsDNA，anti-ssDNA）抗组蛋白抗体（histons:H1,H2A,H2B,H3,H4,H2A-H2B复合物）抗ENA抗体（抗体:Sm,nRNP,SSA/Ro,SSB/La,rRNP,Scl-70,Jo-1,PCNA,RA33,ANAs抗非组蛋白抗体Ku,RANA,Mi-1,Mi-2,PL-7,PL-12.）抗着丝点抗体（anti-CENP-A,B,C，D，F，G）抗核仁抗体（抗体:RNA-polymerase-1,PM-Scl/PM-1，Th/To,U3nRNP/Fibrillaria，4-6-S-RNA）抗其他细胞成分抗体（高尔基体，中心体，纺锤体，线粒体，溶酶体，肌动蛋白，Vimentin，细胞角蛋白，Lamin)ANA筛选试验抗dsDNA抗体抗ENA抗体抗Sm抗体：SLE标记性抗体（20%-30%）抗nRNP抗体：MCTD95-100%（高滴度）抗SSA抗体：PSS60-75%，其它CTD抗SSB抗体：PSS10-40%，其它CTD抗Scl-70抗体：SSc25-75%,标记性抗体抗Jo-1抗体：PM/DM25%，标记性抗体抗rRNP抗体：SLE特异性抗体（10%-30%）抗DNP抗核小体抗组蛋白抗体抗核抗体谱内容风湿病的概论类风湿关节炎的诊治RA的概念1、类风湿关节炎(RA)是一种致残性很高的疾病，是以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为主的系统性自身免疫性疾病2、病理：滑膜慢性炎症增生，关节软骨和骨质破坏RA流行病学世界上发病率0.5％－1％中国发病率0.2％－0.4％高峰年龄30岁－50岁，女性占70％左右发病10年后，＞50％的患者致残RA寿命缩短（10年－15年）与疾病活动负相关类风湿手类风湿足如果早期积极合理的治疗，可以显著减少严重畸形的发生。只有早期诊断，才能早期治疗只有早期治疗，才能减少致残病因RA细菌神经精神遗传内分泌病毒环境——一种抗原介导,多因素参与的自身免疫病发病机制免疫紊乱被认为是RA主要发病机制关节滑膜特殊成份体内内源性物质抗原递呈细胞递呈T细胞活化细胞因子如TNF－α、IL－1IL—6，趋化因子粘附因子分泌关节炎症血管炎自身抗原RA的细胞因子失调IL-1TNF-αIFN-γGM-CSFIL-6IL-15IL-16IL-17IL-18IL-8等其他IL-1RasIL-1RⅡsTNF-RIL-4IL-10IL-11IL-13mAbtoIL-6RmAbtoTNFIL-18BP前炎症因子MMPsTGF-βTIMPs抗炎因子TNF-α致病机制TNF-α内皮细胞巨噬细胞滑膜细胞/软骨细胞软骨降解促进血管形成促进细胞浸润促炎增加CRP急性时相反应产物↑MMP↑粘附因子↑VEGF↑前炎症因子.趋化因子IL-1：前炎症细胞因子IL-1活化单核/巨噬细胞炎症滑膜血管翳形成软骨降解骨重构激活破骨细胞诱导纤维母细胞增生活化软骨细胞IL-6与类风关的骨关节破坏密切相关DayerJ-MandChoyE.Rheumatology2010;49:15;SmolenJ,etal.NatRevDrugDisc2003;2:473.滑膜细胞破骨细胞活化骨再吸收内皮细胞VEGF血管翳形成关节破坏IL-6MMPsRANKLVEGF=血管内皮生长因子;MMPs=基质金属蛋白酶.IL-6急性期反应贫血下丘脑垂体肾上腺轴急性期蛋白(CRP)铁调素产生铁平衡改变全身性骨质疏松心血管事件风险增高血小板增多疲劳、情绪炎症DayerJ-MandChoyE.Rheumatology2010;49:1524.IL-6与类风关的全身系统症状密切相关RA的病理改变基本病理改变是滑膜炎急性期－滑膜表现为渗出、细胞浸润、滑膜下层小血管扩张慢性期－滑膜变得肥厚、增生，血管翳形成，侵犯关节软骨及软骨下骨，韧带、肌腱损伤，最终关节畸形和功能丧失RA的临床表现〈1〉关节表现：受累关节：掌指关节、近端指间关节、腕、肘、肩、膝关节多见关节炎：对称性，持续性肿胀和压痛，晨僵时间＞1小时，95％患者出现晨僵关节畸形：晚期关节畸形、强直、半脱位、“天鹅颈”样改变、关节失去功能骶髂关节髋关节颞下颌关节颈关节胸锁关节肩关节肘关节腕关节掌指关节近端指间关节膝关节跖趾关节踝关节跟距关节掌趾关节早期常累及的关节晚期受影响的关节通常侵犯的关节RA的临床表现〈2〉关节外表现：类风湿结节心血管：血管炎、心包炎肺脏：肺内结节、肺间质纤维化、胸膜炎、肺A高压眼睛：巩膜炎神经病变：外周神经病变皮肤：溃疡血液系统：粒细胞缺乏（Felty′s综合征）肝肾：淀粉样改变，肝酶升高RARA的几种发展期形式RA病情进展的一般规律炎症影像学致残疾病病程(年)早期051015202530©ACR中期晚期KirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.严重程度(任意单位)60%-90%患者病程呈进展性对于每个关节来讲，有早、中、晚期。注意每个关节的治疗窗口RA的实验室检查必检项目（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、血脂、电解质；（3）RF（类风湿因子）、抗CCP、ANA（抗核抗体）、CRP、ESR（注：基层医疗机构暂不能检查的可转上级医院完成有关检查）；（4）X线双手正位片、胸片；（5）心电图、腹部B超。类风湿关节炎的化验检查RA的实验室检查（1）1、自身抗体类风湿因子、CCP抗体、RA33抗体2、免疫球蛋白相关化验血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白电泳3、常规检查血常规、尿常规、肝/肾功能4、遗传标记HLA-DR4/DR1RA的“传统”化验RA的实验室检查（2）项目阳性率RF50-70%血沉92%抗“O”75%CRP增高78%CRP、ESR升高，与疾病活动相关RA的特异性抗体RA的实验室检查（2）名称敏感性(%)特异性(%)类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体50--7025-45373348-9260-7050708999.678-9787-9570-909870-9092类风湿因子（RF）RA的实验室检查（3）◆RF可分为IgM、IgG、IgA三个亚型，临床检测的为IgM型；◆见于70％的RA患者，特异性89％；◆滴度可作为疾病活动性指标之一；◆5％的正常人有低滴度阳性；◆可见于病毒感染（如肝炎）、单核细胞增多症；抗CCP（环瓜氨酸肽）抗体RA的实验室检查（4）RA敏感性70％－80％RA特异性98％早期RA阳性（＜1年）40％－70％血清阴性RA阳性率40％预测RA骨侵蚀是其他风湿病阳性率：SLE5％－10％PSS6％PSA4％葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)RA的实验室检查（5）GPI由T细胞分泌广存于细胞浆和细胞外液，尤关节腔内糖酵解和糖异生过程中的重要酶类葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)RA的实验室检查（6）GPI是一种自身抗原，与自身免疫性疾病尤其是RA关系密切，GPI抗原对RA的诊断及活动性的判断有很大的临床应用价值，成为抗CCP抗体以外的一种标志物。影像学检查〈1〉X线平片：对RA诊断、分期、病变监测很重要Ⅰ期－关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松Ⅱ期－关节间隙变窄Ⅲ期－关节面出现虫蚀样改变Ⅳ期－关节脱位，骨性强直影像学检查〈2〉超声：明确关节积液及滑膜炎症CT：对关节间隙的分辨率高MRI：对早期病变有帮助，发病2－3个月内可发现关节破坏迹象选检项目（1）心脏超声、血管超声；（2）ENA（抗可溶性抗原）多肽谱；（3）双手增强MR、肺部HRCT；（4）肿瘤指标筛查、感染性疾病筛查。87年ACR-RA的分类诊断标准美国风湿病学会（ACR）RA分类诊断标准(1987)以下标准中至少有4项：①关节晨僵＞1小时②3个或3个以上关节区关节炎③对称性关节炎④手关节炎⑤类风湿结节⑥RF阳性⑦影像学改变≥6周ACR-87年标准的制定，不利于RA早期诊断的因素：此标准的制定建立在病例对照研究上，262例RA，262其他风湿病(OA、纤维肌痛症等）。RA的病程很长，平均7.7年。因病程长，症状已很典型或中晚期87年ACR对RA分类标准的不足1、过多依赖于骨侵蚀和皮下结节等反应疾病活动和严重程度的指标，同时约有30%的RA为RF阴性，因此87年标准⑤⑥⑦不能满足早期诊断需求。2、对RA的诊断有重要价值的抗CCP抗体在1987年标准出台后才被发现，故未列入其中。87年ACR对RA分类标准的不足3、缺乏足够的特异性：对早期、不典型、非活动性RA易漏诊，所以不能达到早期治疗的目的。ACR和EULAR历经了3年多努力于2009年联合推出了一个有助于RA早期诊断的分类标准，并于2010年8月同时类风关杂志上刊出，这是20多年来RA分类标准的更新。2010年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准建立新分类标准的目的识别具有持缓性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎。早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”。2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准受累关节数（0—5分）得分1中大关节02-10中大关节11-3小关节24-10小关节310至少一个为小关节52009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准血清学抗体检测（0-3分至少一项检测结果）得分RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间（0-1分）6周0≥6周12009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准急性反应物（0-1）得分CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1以上各项累计最高评分6分可以诊断RA新标准诊断RA必备的条件－－未分化关节炎（UA）关节炎或滑膜炎是必备条件：UA---临床至少有一个关节肿胀和压痛（即至少有一个关节明显的滑膜炎）；排除其他疾病所致的UA。2010年RA分类标准同ACR-87年标准的区别：排除其他疾病