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第二章药物的变质反应和生物转化65岁的秦阿姨突然胸口剧痛，回家服用速效救心丸后头晕、呕吐不止……经医院连夜抢救才转危为安。原来她服用的“救命丸”已变质，差点变成了“催命符”。导入新课:药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生生物转化反应，而引起的化学变化。第一节药物的变质反应包括：药物的水解反应、氧化反应、脱羧反应、异构化反应、及聚合反应等。一、药物的水解反应易水解的药物在结构上含有易被水解的基团。常见发生水解的药物有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构类型。其中，酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较常见。（一）药物的水解过程盐类药物水解类型①强酸弱碱盐：硫酸链霉素、氯化胺②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠盐类的水解影响制剂和使用，药物并未发生变质。1、酯类药物的水解无机酸酯类：如硝酸甘油、硝酸异戊酯酯的结构特征？有机酸酯类：阿司匹林、阿托品、贝诺酯OOHOHOHOOO+OOHH2ONaOH或OCOCH3COONHCOCH3乙酰水杨酸阿司匹林，AspirinCOOHOCOCH3NHCOCH3OHH++内酯类：大环内酯类抗生素、毛果芸香碱NNNNCCOHHH5C2CH2OCH3OH-H5C2CHCHCOOHCH2CH2OHCH3H2O+NNNNCCOHHH5C2CH2OCH3OH-H5C2CHCHCOOHCH2CH2OHCH3H2O+酯类药物水解产物均为酸和醇RCOOR1+H2ORCOOH+R1OH酸性、碱性条件下均可水解碱性条件下水解速度要比在酸性条件下水解速度快，且完全。酯的酸催化水解是可逆的；酯的碱催化水解是不可逆的。其中：2、酰胺类药物的水解①酰胺（-CO-NH-）②内酰胺类NOHOHOSNCOOHCOR1R2R3HNH③酰脲（-CO-NH-CO-NH-）④酰肼（-CO-NH-NH-）NHOOOR1R2HN135NCONHNH2C6H7N3O137.14酰胺类药物的水解反应:RCONHR’+H2ORCOOH+R’NH2酸、碱均可催化酰胺类药物水解水解反应过程与酯类药物水解过程相似3、苷类药物的水解如氨基糖苷类药物、洋地黄毒苷水解产物：苷元+糖OHOHOHOH2CNHCH3OHOOCHOCH3HOHNOHOHNHCNHNH2CNHNH2.H2SO4N-甲基葡萄糖胺链霉糖链霉双糖胺链霉胍OOOOHOOHOHOHNHNHCCNHNH2NHH2NOCHOOHCH3HONHCH3OHOHCH2OHCH3NHCH3HOHOOHCHOOHOHOHCH2OHH2OC21H39N7O12H+H2O（二）影响药物水解的结构因素1、化学结构的电子效应：酯类药物的水解是酰氧键的断裂。水解反应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度。分子中的取代基R为供电子基，羰基碳原子的电子云密度增加，水解速度减慢；R为吸电子基时则电子云密度减小，水解速度加快供电子基：提供电子的基团，成键后，使电子云偏离此基团。对外表示负电场常见的供电子基：-NH2、-OH、-OR、-R吸电子基：与上相反。常见的吸电子基：-CHO、-COOH、-NO2、-X、-Ar（1）电子效应对药物水解速度的影响：①酚酯比醇酯易水解（酸或碱催化）②酯比酰胺易水解。引入吸电子基时，则水解速度加快引入供电子基时，则水解速度减慢；（2）取代基对药物水解速度的影响（3）邻助作用加速水解邻助作用的影响酰基邻近有亲核基团，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用.如青霉素类药物、阿司匹林（4）空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。HNNO.HCl.H2ONOO.HCl（5）离去酸酸性越强越易水解在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强，药物越容易水解。R-CO-A+HOHR-CO-OH+H+A-在RCOA水解时，C－A键断裂，A-为离去基团，A-与H+形成H+A-，称为离去酸。常见离去酸的酸性强弱为：HXRCOOHArOHROHH2NCONH2H2NNH2NH3常见羧酸衍生物的水解速度为：酰卤酸酐酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺（三）影响药物水解的外界因素外因防止药物水解的方法1水分应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥处贮存2酸碱性调节稳定pH值。3温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟；阴凉处或冷处贮存4金属离子加入配合剂EDTA-Na二、药物的自动氧化反应药物的氧化性：体现在能被还原剂还原而发生的还原反应•药物的还原性：体现在能被氧化剂氧化而发生的氧化反应氧化反应分为：化学氧化反应、自动氧化反应•自动氧化反应是指药物遇空气中的O2自发引起的反应，可使得药物发生变质。•具有还原性的药物比具有氧化性的药物多，所以发生氧化反应要多。（一）药物自动氧化反应过程（二）具有自动氧化反应的官能团类型1.碳碳双键（-C=C-）如维生素A2、酚羟基（）含Ar-OH数目越多，越容易被氧化苯环上引入供电子基团时，使-OH氧原子的电子云密度增大，氧化速度加快；苯环上引入吸电子基团时，使-OH氧原子的电子云密度减小，氧化速度减慢如：苯酚、水杨酸钠、肾上腺素、对氨基杨酸钠、盐酸吗啡、VitE3.芳伯氨基如：普鲁卡因、磺胺类药物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物4.巯基（-SH）——还原性S的电负性小于O，易给出电子如：巯嘌呤、卡托普利易被氧化生成二硫化物5.醛类（-CHO）、α-羟酮基（-COCH2OH)6.肼基（-NHNH2-)如：异烟肼7.含杂环结构如：含吡啶环、呋喃环、吩噻嗪类药物易被氧化。（二）药物的化学结构对自动氧化的影响1、C-H键的解离能越小，越易均裂成自由基，易发生自动氧化2、电性效应的影响3、空间位阻2、影响药物氧化的外界因素：外因防止药物氧化的方法1氧气尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；通入惰性气体；干燥处贮存。2酸碱性调节稳定pH值。3温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度；贮存于阴凉或者冷处。4金属离子加入配合剂EDTA-Na。5光应避光保存，用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。三、药物的其他变质反应药物的异构化反应药物的聚合反应药物的脱羧反应（一）药物的异构化反应1．光学异构化反应①消旋异构化反应举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1／15)。②差向异构化反应举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。2．几何异构化反应举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。（二）药物的脱羧反应eg1：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。eg2：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。（三）聚合反应eg1：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。eg2：如维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。四、CO2对药物质量的影响1、使弱酸强碱盐析出弱酸沉淀2、改变药物的酸碱度3、导致药物产生沉淀4、引起固体药物变质第二节药物的体内代谢药物代谢过程——药物经不同的途径进入体内后，在各种酶系的催化作用下，药物的分子结构一般会发生改变，包括官能团的增减、变换和分子的结合或降解。药物的代谢是在体内各种酶类的催化下进行的。（药物的生物转化）主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。（或：药物的代谢反应）一、代谢反应的类型氧化反应还原反应水解反应结合反应芳环的氧化脂烃和脂环烃的氧化氧化去烷基反应胺类药物的氧化烯烃的氧化醇和醛的氧化1．氧化反应2．还原反应①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基eg：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染④药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物eg：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化合物而代谢。⑤药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等①体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解慢。3．水解反应4、Ⅱ相反应（结合反应）与葡萄糖醛酸的结合与硫酸基的结合与谷胱甘肽的结合甲基化反应与氨基酸的结合乙酰化反应二、药物代谢反应对药物活性的影响1、由活性药物转化为无活性代谢物机体对药物灭活的主要方式如：苯巴比妥→对羟基苯巴比妥（无镇静催眠）2、由无活性药物转为活性代谢物前体药物3、由活性药物转化成仍有活性的代谢物eg:保泰松——羟基保泰松4、由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物eg：呋塞米——环氧化合物5、经生物转化改变药物的药理作用eg：异烟酰异丙肼——异烟肼小结：掌握药物变质的结构因素和外界因素（即内因与外因）掌握药物变质反应的类型和过程