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•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？2018ASCO靶向治疗新进展EGFR故事新传杨衿记肿瘤中心&广东省肺癌研究所广东省医学科学院＆广东省人民医院华南理工大学第一临床学院2018-07-01昆明•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？EGFRTKI研究的中国声音3个臭皮匠好过1个诸葛亮？•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？2代TKIvs.1代TKI无进展生存率（%）100806040200时间（月）03691215182124273033263942454851阿法替尼（n=160）吉非替尼（n=159）中位数，月11.010.9HR（95%CI）p值0.74（0.57-0.95）0.0178*27%16%16%8%Daco（N=227）Gef（N=225）中位PFS14.79.2HR（95%CI）0.59(0.47-0.74)p0.0001042363024181260.00.20.40.60.81.0PFS概率月删失PFS率30.6%vs9.6%LUX-Lung7ARCHER-1050RamalingamS,etal.AbstractLBA2ESMO2017.•FLAURA研究中的PFS3代TKIvs.1代TKI主要终点：PFS（研究者评估）27926223321017813971264027723919715210778371020距随机分组的时间（月）无进展生存的概率1.00.80.60.40.20.00369121518212427HR0.46(95%CI0.37,0.57)P0.0001中位PFS,月(95%CI)18.9(15.2,21.4)10.2(3.6,11.1)奥希替尼厄洛替尼/吉非替尼奥希替尼厄洛替尼/吉非替尼存在风险的患者数数据截止日期2017年6月12日。刻度线表示删失数据。“对于统计学意义，通过O’Brien规划方法确定的P值需小于0.0015。CI，置信区间；DCO，数据截取；HR，风险比；NS，不具有统计学意义；PFS，无进展生存期。一代EGFRTKIs奥希替尼8-11months≈10-12monthsChemo1.3.二代EGFRTKIs奥希替尼Chemo12-15monthsT790M+T790M+~19months(AURA，FLAURA)奥希替尼Chemo2.≈10-12months最佳治疗顺序是什么?HirshV,etal.TherAdvMedOncol.2018Jan22;10:1758834017753338..Moketal.NEJM2017;376:629.1+3模式一代EGFRTKI获得性耐药性T790M+标准治疗奥希替尼—AURA-3OS数据尚不成熟PFS（月）ITT分析人群中位PFS（m,95%CI）患者数10.1(8.3-12.3)4.4(4.2-5.6)279140奥希替尼卡铂-培美曲塞疾病进展或死亡风险:0.3(95%CI,0.23-0.41)P＜0.001奥希替尼卡铂-培美曲塞月3+?模式一线使用奥希替尼FLAURA总生存期中期分析：OS数据尚不成熟•DCO时556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度；奥希替尼组58例死亡(21%)，SoC组83例死亡(30%)中位OSHR0.63(95%CI0.45,088)P=0.0068‡奥希替尼N=279未达到SoCN=277未达到0.000.20.40.60.81.036912151821242730时间(月)‡在当前成熟度下达到统计学差异要求P0.0015OS（月）RamalingamSS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.FLAURA数据截止日期：2017年6月12日；刻度线表示删失数据CI，置信区间；DCO，数据截止；HR，风险比；SoC标准治疗CorralJ,etal.ELCC2017;#93PD.阿法替尼N=30吉非替尼N=26中位数，月NE48.3HR（95%CI）p值0.49(0.20–1.19)0.107终止阿法替尼/吉非替尼治疗的受试者中有20%/17%接受第三代TKI（osimertinib，olmutinib，rociletinib）估计的总生存率概率死亡时间（月）0.81.00.60.40.20036912151821242730333639424548515457存在风险的患者数：阿法替尼30303030303029292929282826211714810吉非替尼262625252524232323222222201717104102+3模式在LUX-Lung7研究中一线使用阿法替尼接受三代TKI后续治疗的患者中位生存4年CI，置信区间；HR，风险比；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。ARCHER1050attheASCO2018OSdata:模式：dacomitinibfollowedbyosimertinib？ARCHER1050：最终OS(主要分析)达克替尼(n=227)吉非替尼(n=225)死亡数，n(%)103(45.4)117(52.0)中位OS，月(95%CI)34.1(29.5,37.7)26.8(23.7,32.1)HR*(95%CI)0.760(0.582,0.993)双侧P*=0.043830个月OS率，%56.246.3进展时CNS转移，n11106121824303642时间(月)0.00.20.40.60.81.0OS(%)48达克替尼吉非替尼MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.ARCHER1050：OS–亚洲患者达克替尼(n=170)吉非替尼(n=176)死亡数，n(%)7486中位OS，月(95%CI)34.2(30.1,NR)29.1(25.2,NR)HR(95%CI)0.812(0.595,1.108)P=0.187930个月OS率，%58.949.906121824324842360.00.60.40.21.00.8时间(月)OS(%)达克替尼吉非替尼MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.ARCHER1050：后续治疗影响分析a后续治疗b达克替尼(n=227)吉非替尼(n=225)化疗c患者，n(%)63(27.8)80(35.6)死亡，n(%)35/63(55.6)47/80(58.8)中位OS，月(95%CI)29.5(25.1,37.7)24.6(21.3,29.1)第3代EGFRTKId患者，n(%)22(9.7)25(11.1)死亡，n(%)8/22(36.4)4/25(16.0)中位OS，月(95%CI)36.7(30.1,NR)NR(NR,NR)其他EGFRTKIe患者，n(%)20(8.8)19(8.4)死亡，n(%)10/20(50.0)10/19(52.6)中位OS，月(95%CI)34.7(15.6,NR)32.1(20.5,NR)a这些并非预设和随机化的亚组b患者在第一次后续治疗时被删失c包括培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗(联合化疗)、奈达铂、替吉奥、长春瑞滨、博来霉素、卡铂/培美曲塞、卡铂/吉西他滨、卡培他滨、顺铂/紫杉醇、顺铂/培美曲塞、顺铂、库司替森(与化疗联合使用的反义分子)、依托泊苷、洛铂、紫杉醇/卡铂、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化疗药物”、顺铂/吉西他滨、多西他赛、吉西他滨、TAS-102(口服含胸腺嘧啶核苷酸\\类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂)和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼(奥希替尼)、olmutinib(HM61713)、rociletinib(CO-1686)、艾维替尼(AC0010)、TAS-121和未指定的“EGFRTKI抑制剂”e包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和未指定的“EGFRTKI抑制剂”NR=未报告MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.ARCHER1050：研究结论•ARCHER1050是第一项旨在比较两种EGFRTKIs作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗并证实OS改善的随机III期研究•达克替尼在PFS和OS方面优于吉非替尼–PFS：疾病进展或死亡风险降低41%(HR0.59;P0.0001)，中位PFS改善5.5个月(分别为14.7vs.9.2个月)–OS：死亡风险降低24%(HR0.76;P=0.0438)，中位OS改善7.3个月(分别为34.1vs.26.8个月)•达克替尼后接受第三代EGFRTKI治疗的患者的中位OS为36.7个月•达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有66.5%的患者因为毒性需要调整剂量MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.两者的耐药谱相似吗？两者耐药后T790Minhibitor治疗的比例太少需要头对头RCT：2代followedby3代VS.3代followedbychemoorothers9077中国NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现：来自AURA17研究的分析HuM,etal.2018ASCOAbstract9077.研究方法与结果•AURA17研究第二次数据截止日*时，选取76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征–从基线到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞DNA(cfDNA)–采用以捕获为基础的75基因NGSPanel，通过比较配对基线和PD时血浆cfDNA以发现耐药机制–采用ddPCR来动态检测治疗期间EGFR突变的变化–分析了cfDNA生物标志物与ORR和PFS的相关性研究结果：•76例患者中，PD时61例的血浆cfDNA有可检出EGFR敏感突变(L858R或外显子19del)–8例为获得性EGFRC797S(全部为顺式T790M)–没有出现L858R或外显子19del富集(5:3)–PD前，中位从血浆检出C797S的时间为2.8(1.4-8.4)个月–13例患者携带EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854突变–35例患者携带旁路异常：ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等HuM,etal.2018ASCOAbstract9077.亚组N中位PFS(月)95%CI可检出244.02.8,4.2不可检出336.95.5,8.3亚组N中位PFS(月)95%CI可检出184.12.8,4.2不可检出357.16.8,8.3亚组N中位PFS(月)95%CI可检出156.94.2,10.9不可检出324.22.8,5.7亚组N中位PFS(月)95%CI可检出198.25.7,10.9不可检出424.23.9,5.61.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P=0.0011.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P0.0011.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P=0.0041.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P=0.002第3周时的EGFR突变状态第6周时的EGFR突变状态第3/6周时的EGFR敏感突变清除与良好PFS间的相关性PD时T790M的存在与更长PFS的相关性PD时NGS检出的T790MPD时ddPCR检出的T790MHuM,etal.2018ASCOAbstract9077.研究结论•我们的研究发现了奥希替尼治疗中国NSCLC患者具有不同的耐药机制•现有亚组的PF