第八章 单室模型(1)

第八章单室模型药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到分布动态平衡第一节静脉注射第二节静脉滴注第三节血管外给药第一节静脉注射（一、血药浓度）X0XkkXtXddX=X0·e-kt拉氏变换等式两侧同除以VC=C0·e-ktC=C0·e-kt0lg303.2lgCtkC两边取对数一级消除速率常数（k）定量比较药物转运速度的快慢，-dX/dt=kX基本参数的求算半衰期（t1/2）：t1/2表示药物在体内消除一半所需要的时间。将t=t1/2，C=C0/2代入lgC-t关系式，得：02/10lg+303.2-=2lgCtkCkt693.02/1表观分布容积（V）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：代表药物的生物利用度（在体内被吸收利用的程度）00CXV00-00d·kCteCCdtAUCktC0通过lgC-t图的截矩求算体kVTBCl患者静注某单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61求k，t1/2，V,CL,AUC及12h血药浓度t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61lgC2.04051.90501.76951.63391.36271.09170.8202y=-0.1356x+2.1762R2=100.511.522.5024681012t(h)lgCK=0.1356*2.303=0.3123(h-1）T1/2=0.693/0.3123=2.22(h）C0=102.1762=150.04(mg/L)V=X0/C0=1050/150.04=7(L)CL=kV=0.3123*7=2.19(L/h)AUC=C0/k=480.44(h·μg/ml)X:体内药量；ke:表观一级肾排泄速率常数；knr：表观一级非肾排泄速率常数；Xu：尿中原型药物量；Xnr：通过非肾途径排泄的药物量消除速率常数k应是ke与knr之和，k=ke+knr应用条件：1、大部分药物以原型从尿中排出2、经肾排泄过程符合一级动力学二、尿药浓度（一）速度法静注某一单室模型药物，原形药物经肾排泄速度：将代入上式，得：XktXeuddkteXX0kteXktX-0eu·dd两边取对数，得：从上式可知，以作图，可得一直线，斜率为。实际情况以lg(ΔXu/Δt)tc作图)·lg(303.2-ddlg0euXktktXttXddlgu303.2k某单室模型药物200mg静注后，定时收集尿液，测得尿药排泄累积量Xu，试求k，t1/2，ket(h)01236122436486072X(mg)04.027.7711.2620.4133.8848.6355.0557.8459.0659.58Δt(h)ΔXu(mg)ΔXu/Δt(mg/h)lg(ΔXu/Δt)tc(h)14.024.0200.60420.513.753.7500.57401.513.493.4900.54282.539.153.0500.48434.5613.472.2450.351291214.751.2290.089618126.420.535-0.271630…………………………（二）亏量法kXkekXkXke0e-0u)-1(XktXeudd)-1(-0euktekXkX拉氏变换当t→∞时，最终经肾排泄的原型药物总量为：ktekXkXX-0euu-kXkX0eu)-1(-0euktekXkXuuulg303.2-)-lg(XtkXX待排泄药物量，即亏量t(h)01236122436486072X(mg)04.027.7711.2620.4133.8848.6355.0557.8459.0659.58uuulg303.2-)-lg(XtkXXt(h)Xu(mg)14.0255.561.74527.7751.811.714311.2648.321.684620.4139.171.5931233.8825.701.4102448.6310.951.0393655.054.530.656……………………)lg(uuXX)(mgXXuuy=-0.0334x+1.8004R2=0.9966-0.500.511.52010203040506070K=0.0334*2.303=0.077(h-1）T1/2=0.693/0.077=9(h）8004.1lg,u0euXkXkXuuulg303.2-)-lg(XtkXX亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得k值较尿排泄速度法准确。亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的7个t1/2，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份尿样数据。肾清除率（Clr）单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。Clr=keV第二节静脉滴注一、血药浓度1、药物以恒定速度k0进入体内2、药物以一级速率常数k从体内消除Xk0kkXktX-=dd0)-1(=-0ktekkX)-1(=-0ktekVkC拉氏变换同除以V稳态血药浓度（坪浓度,Css）kVk0ssCtCk1k2k1k2达坪分数不论静滴速度如何，同一药物的达坪时间相等二、停滴后参数计算稳态后停滴稳态前停滴0lg303.2lgCtkC静脉注射)-1(=-0ktekVkC静脉滴注kVktkC0lg'303.2lg)1(lg'303.2lg0kTekVktkC三、负荷剂量（首剂量）在滴注开始时，静注一个负荷剂量，使血药浓度达到或接近Css的95％或99％，继之以静脉滴注来维持该浓度。血药浓度计算VCXSS)-1(-00ktktekVkeCC某药物生物半衰期3h，V=10L,以每小时30mg速度静脉滴注8h后停滴，停药后2h体内血药浓度？8h：10.94μg/ml6.892μg/ml给某患者静脉注射某药20mg，同时以20mg/h速度静脉注射该药，经过4h体内血药浓度是多少？(已知V=50L，t1/2=40h))/(919.1)1(0021mLgekVkeCCCCktkt地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为0.5~2.5μg/mL,已知V=60L,t1/2=55h。今对一患者先静脉注射10mg，半小时后以每小时10mg速度滴注，经2.5h是否达到治疗所需浓度？0.570μg/mL第三节血管外给药（一、血药浓度）血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等特点：给药后，药物在体内存在一个吸收过程；药物逐渐进入血液循环，而静脉给药时药物直接进入血液循环1、药物以一级速度过程吸收进入体内2、药物以一级速率过程从体内消除X0XaXkkaFaaa-=ddXktXkXXktX-=ddaa血管外给药，吸收不一定很充分，“吸收系数F”（0≤F≤1）表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利用度”0)-(-)-(dd-a0a-a02aakttkekkVkFXkekkVFXktCkkkktaamaxlg-303.2()tkkteekkFXkXa--a0a--=()tkkteekkVFXkCa--a0a-)-(=单室模型血管外给药，药物按一级速度吸收，C-t关系为单峰曲线，到达峰顶的瞬间，吸收速度等于消除速度，峰值为峰浓度（Cmax），这个时间为达峰时间（tmax）吸收相消除相将tmax代替t，可以得最大血药浓度Cmaxmaxmaxamax0--a0amax)-()-(kttkkteVFXeekkVFXkC1、tmax由ka、k决定，与剂量无关2、Cmax与剂量有关血药浓度-时间曲线下面积（AUC）AUC也可由实验数据用梯形法求得：kVFXeekkVFXktCAUCtkkta0--a0a00)-()-(dkCttCCAUCniiiini]-[21110tt1t2C1C2kCttCCAUCniiiini]-[21110静注：AUC=C0/ktC00lg303.2lgCtkC求算时间从0→t的AUC时，不加后缀相若t充分大时，上式描述吸收后相，假设kak,趋向于零残数法求k和ka)-()-(a--a0atkkteekkVFXkCtkea-ktekkVXFkC-a0a)-()-(lg303.2-lga0akkVFXktkC两端取对数得：通过尾端直线斜率求k；若F、V已知可通过截矩求ka若F、V未知，通过残数法求ka)-()-(a--a0atkkteekkVFXkCtkktekkVFXkCekkVFXka-a0a-a0a)-(-)-()(lg303.2)(lga0aaa0akkVFXktkCekkVFXkktr-a0a-)-(CCekkVFXkkt)-(lg303.2lga0aarkkVFXktkC两边取对数设Cr为残数浓度，以lgCr→t作图，得第二条直线，称“残数线”，该直线斜率为-ka/2.303为t时间后段直线相（即外推线）上的数值；C为t时间实测的血药浓度值，它们的差值为残数值ktekkVFXk-a0a)-(将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即Cr值；然后同一半对数座标中，以lgCr-t作图，得到另一条直线，即残数线，从该直线的斜率即可求出ka值残数法步骤作lgC－t图用消除项几个点作直线求k将直线外推得外推线，求吸收相各时间点在外推线相应浓度外推浓度-实测浓度=残数浓度Cr作lgCr－t图得残数线，从残数线斜率求ka适用范围：kak（一般药物）；kka（缓释制剂），先求ka，作残数线求ktClgClgC’C’Cr=(C’-C)lgCr0.55.361.816265.4860.121.77911.09.951.801363.2853.331.72702.017.181.771659.1041.921.62244.025.781.712251.5525.771.41118.029.781.593439.229.440.974512.026.631.474629.843.210.504718.019.401.287824.013.261.122536.05.880.769448.02.560.408272.00.49-0.3098lgC=-0.0297t+1.831lgCr=-0.1104t+1.8425Wagner-Nelson法求Ka适用于单室模型，吸收过程一级或零级均适用EAXXX00)()(CdtkCdtkCXXttAtA)()(1AtAXXtkXXltkXXaAtAaAtA)()(1n303.2)()(1lg或待吸收分数：本章重点掌握静脉注射单室模型的数学形式，掌握消除速率常数、生物半衰期、表观分布容积、清除率、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）等概念。掌握静脉注射单室模型的消除速率常数、生物半衰期、表观分布容积、清除率、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）的求解，掌握利用尿药排泄数据求解药物动力学参数的速度法和亏量法。掌握静脉滴注单室模型的数学形式，掌握稳态血药浓度（坪浓度）、负荷剂量（首剂量）的概念，掌握静脉滴注单室模型的稳态血药浓度和负荷剂量的计算。掌握血管外给药单室模型的数学形式。掌握吸收速率常数和生物利用度的概念。掌握峰浓度和达峰时间的概念。掌握残数法求解药物动力学参数。熟悉Wagner-Nelson法求解吸收速率常数。静脉注射单室模型（血药