溴敌隆与凝血异常

溴敌隆与凝血异常河北医科大学第二医院血液内科邢丽娜1/21/2020患者,27岁女性,汉族已婚,无业,河北省正定县人,服鼠药10余天,尿血5天入院查体贫血貌,余无明显异常血常规:WBC3.0*109/L,HB50g/L,plt199*109/LPT,PA未测出,APTT97.4s,上腹部CT示双肾盂点状稍高密度,1/21/2020入院后考虑继发性凝血因子缺乏溴敌隆中毒给予VK130mgivgttbid治疗24小时后复查凝血常规:PT19SAPTT33S最早使用的杀鼠剂多为天然植物性杀鼠剂或无机化合物，如红海葱、马钱子、亚砷酸、硫酸钡、磷化锌等。1933年第一个有机合成的杀鼠剂甘伏问世1944年，林克等发现双香豆素有毒，后来合成第一个抗凝血性杀鼠剂杀鼠灵。在20世纪50年代末期鼠类对这类杀鼠剂就形成了严重的抗药性及交互抗性20世纪70年代中期，英国首先合成了能克服第一代抗凝血性杀鼠剂抗性的药剂鼠得克，随之，法国也合成了澳敌隆，称为第二代抗凝血性杀鼠剂。一些趋鼠剂、诱鼠剂、不育剂也有所研究，但投入实用者不多。杀鼠剂95年96年97年98年99年00年上半年中毒人数1736197526816473死亡人数82198241353201湖南省灭鼠剂中毒情况02年健康报报道：中国每年有约10万人发生急性中毒，其中急性鼠药中毒有5万～7万人。鼠药中毒死亡率是多种传染病的66.7倍。1998年，仅广西一地就发生急性鼠药中毒238起，中毒456人，死亡54人。全国情况抗凝血类杀鼠药anticoagulantrodenticides分类香豆素和茚二酮两类。特点1.属慢性杀鼠药。因摄入剂量和方式不同（少量多次和大剂量一次），毒性发作和死亡的时间差异较大，一般潜伏期较长，2～10日。潜伏期较长的易被忽视中毒。2.症状以出血为主。体内鼠药含量出现高峰的时间常与中毒症状的出现不同步。摄入鼠药较长时间后，体内可能查不出鼠药。结构图华法令溴敌隆warfarinbromadiolone杀鼠醚大隆coumatetralylbrodifacoumOOOHCHCH2CCH3OOHOOOHCHCH2CBrOOOHBrOOOH病理机制轻度出血牙龈出血,渗血,皮肤青肿,血尿，血便，重度出血内脏出血,急性腹痛临床表现服药病史（HPLC分析）出血表现（凝血异常）试用VK1治疗有效诊断与鉴别鉴别血友病慢性肝病其他药物中毒1催吐，洗胃2VK1upto2.5－5mg/KGivgttorim2新鲜血浆3血液灌流治疗维生素K是具有叶绿醌生物活性的一类物质。有K1、K2、K3、K4等几种形式，其中K1、K2是天然存在的，是脂溶性维生素，即从绿色植物中提取的维生素K1和肠道细菌（如大肠杆菌）合成的维生素K2。而K3、K4是通过人工合成的，是水溶性的维生素。最重要的是维生素K1和K2。维生素K是黄色晶体，熔点为52℃～54℃，通常呈油状液体或固体，不溶于水，能溶于油脂及醚等有机溶剂。所有维生素K的化学性质都较稳定，能耐酸、耐热，正常烹调中只有很少损失，但对光敏感，也易被碱和紫外线分解。维生素K最早于1929年，由丹麦化学家达姆从动物肝和麻子油中发现并提取。维生素K脂溶性维生素K吸收需要胆汁协助，水溶性维生素K的吸收则不需要胆汁。膳食中维生素K都是脂溶性的，所以主要由小肠吸收入淋巴系统，且其吸收取决于胰腺和胆囊的功能，在正常情况下其中约40-70%可被吸收。其在人体内的半减期比较短，约17小时。人的肠道中有一种细菌会为人体源源不断地制造维生素K，加上在猪肝、鸡蛋、绿色蔬菜中含量较丰，因此，一般人不会缺乏。人工合成的水溶性维生素K，更有利于人体吸收，已广泛地用于医疗上。人体需要量少、新生儿却极易缺乏的维生素K，是促进血液正常凝固及骨骼生长的重要维生素。深绿色蔬菜及优酪乳是日常饮食中容易取得的维生素K补给品。吸收与代谢1、促进血液凝固，所以维生素K也称凝血维生素。2、维生素K还参与骨骼代谢。原因是维生素K参与合成BGP（维生素K依赖蛋白质），BGP能调节骨骼中磷酸钙的合成。特别对老年人来说，他们的骨密度和维生素K呈正相关。经常摄入大量含维生素K的绿色蔬菜的妇女能有效降低骨折的危险性。生理功能维生素K和肝脏合成四种凝血因子（凝血酶原、凝血因子Ⅶ，Ⅸ及X）密切相关，已知维生素K是谷氨酸γ羧化反应的辅因子。缺乏维生素K则上述凝血因子的γ-羧化不能进行此外，人们公认维生素K溶于线粒体膜的类脂中，起着电子转移作用，维生素K可增加肠道蠕动和分泌功能，缺乏维生素K时平滑肌张力及收缩减弱，它还可影响一些激素的代谢。如延缓糖皮质激素在肝中的分解，同时具有类似氢化可的松作用，长期注射维生素K可增加甲状腺的内分泌活性等。在临床上维生素K缺乏常见于胆道梗阻、脂肪痢、长期服用广谱抗菌素以及新生儿中，使用维生素K可予纠正。但过大剂量维生素K也有一定的毒性，如新生儿注射30毫克/天，连用三天有可能引起高胆红素血症。生化研究参与Y-羧基谷氨酸合成凝血作用凝血因子合成中需要谷氨酸γ-羧基化。这些酶原除因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及X外，最近还发现了蛋白C、S、M，Z。凝血酶原的合成，先在肝细胞粗内质网膜上的形成新生成肽链，然后再进行一些谷氨酸的γ-羧基化和糖基化。在凝血酶原的NH2末端的7，8，15，17，20，21，26，30，332位置的谷氨酸γ-羧基化变成Gla。33位后的谷氨酸不转变为Gla。这种γ-羧基化的特殊选择并不是由氨基酸的排列顺序所致，而是由于蛋白前体在膜上的位置与构形所致。维生素K凝血作用维生素K1和维生素K2的吸收与其他脂溶性维生素一样，需要胆汁、胰液，并与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输。吸收量约摄入量的10～70%。人或动物口服生理或药理剂量的维生素K1，20分钟后血浆中已出现维生素K1，2小时达到高峰。在48～72小时内血浆浓度按指数下降至1～5ng/ml。肝为VK的主要靶组织，注射维生素K1小时后，50%剂量在肝内，大鼠肝中维生素K含量约为8～44ng/g，如肝的浓度低于4.5ng/g，凝血酶原时间延长，维生素K总体库比较小，转换率快，总体库每2.5小时可转换一次。他的代谢物为与葡糖苷酸相结合，存在于肠肝循环中，或从尿中排出。代谢吸收人类维生素K的来源有二方面：一方面从肠道细菌合成，主要是K2，占50～60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须在回肠内合成，才能为人体所利用，有些抗生素抑制上述消化道的细菌生长，影响维生素K的摄入。另一方面从食物中来，主要是K1，占40～50%，绿叶蔬菜含量高，其次是奶及肉类，水果及谷类含量低。牛肝、鱼肝油、蛋黄、乳酪、优酪乳、优格、海藻、紫花苜蓿、菠菜、甘蓝菜、莴苣、花椰菜，豌豆、香菜、大豆油、螺旋藻、藕中均含有。摄入来源偶有过敏反应，静脉注射时，较易发生，有极个别因过敏反应致命的报道。静脉注射过快时可引起面部潮红、出汗、味觉异常、呼吸困难、紫绀、脉搏细速等。新生儿应用本维生素K1后可能出现高胆红素血症，黄疸和溶血性贫血。副作用2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到维生素K1注射液严重不良反应/事件报告893例，其中过敏性休克328例，严重过敏是维生素K1最为突出的不良反应。2011年12月26日，国家食药监局发布药品不良反应信息通报，提醒医生应谨慎使用该注射剂，对维生素K1及注射液所含成分过敏者禁用，过敏体质者慎用，严格按照药品说明书规定的用法用量给药。生产企业应对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，尤其是严重过敏反应。不良反应（1）有肝功能损伤的患者，维生素K1的疗效不明显，盲目加量可加重肝损伤。（2）维生素K1对肝素引起的出血倾向无效。外伤出血无必要使用维生素K1。（3）维生素K1用于静脉注射宜缓慢，给药速度不应超过1mg/分。（4）维生素K1应避免冻结，如有油滴析出或分层则不宜使用，但可在避光条件下加热至70－80℃，振摇使其自然冷却，如澄明度正常则仍可继续使用。（5）维生素K1可通过胎盘，故对临产孕妇应尽量避免使用（6）新生儿出血症；肌肉或皮下注射，每次1mg，8小时后可重复给药。注意事项