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药理学第一章绪论ChapterOneGeneralPrinciples第一节药理学的任务和内容第二节药理学的发展简史第三节新药的药理学研究药物(drug)预防、治疗及诊断疾病的物质影响器官生理功能和/或细胞代谢的物质药理学(Pharmacology)一、药理学的任务1、药物效应动力学Pharmacodynamics•研究药物对机体的作用规律和作用机制的科学(不良反应，适应症)。2、药物代谢动力学Pharmacokinetics•研究机体对药物的处置过程(药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄)和血药浓度随时间变化规律的科学。药物与机体相互作用规律的一门学科药物－－机体二、药理学的研究内容学习目的学科任务•阐明药物作用、作用机制•提高疗效•新药的开发研制•探索细胞生理、生化病理过程学习目的为临床合理用药提供理论依据学科任务第二节药理学的发展简史药理学发展三阶段1.本草学远古~18世纪“药、食、毒”同源，神农本草经（汉，1世纪），Galen制剂（罗马，2世纪），唐新本草（659年，比纽伦堡药典早），李时珍与本草纲目（明，1596）2.近代药理学19世纪~20世纪，实验药理学，植物有效成分提取罂粟——吗啡马钱子——士的宁麻黄——麻黄碱化学治疗开始,受体学说提出3．现代药理学20世纪’20~受体学说发展，化疗发展，药物动力学，临床药理学．解放后我国药理学发展。研究水平：器官药理学－分子药理学分支学科－交叉学科1）生化药理学；2）分子药理学；3）遗传药理学；4）免疫药理学；5）临床药理学；6）神经药理学等基础和临床的桥梁、整体、经验性→器官、实验性→细胞、受体水平分子药理学的发展第三节新药的药理研究一、临床前药理试验1.药效学研究2.一般药理学研究3.药代动力学研究4.新药毒理学研究二、临床药理试验Ⅰ期临床--健康志愿者--药动学研究--20-30人Ⅱ期临床--治疗效果和不良反应--200-300人Ⅲ期临床--安全性和有效性--〉300人Ⅳ期临床—新药安全性第二章药物对机体的作用--药效学第一节药物的基本作用第二节受体理论第三节药效学概述第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应（drugactionandpharmacologicaleffect）药物作用:药物与靶部位间的初始作用,是动因.药理效应:是机体对药物的反应，是结果.肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）二、药物作用的选择性1、选择性：指药物只对某些组织器官发生明显作用，而对其它组织作用很小或无作用。2、选择性形成的有关因素：(1)药物分布的差异；(2)组织生化功能差异，通过干扰组织某一生化代谢过程而发挥效应；(3)细胞结构的差异，如青霉素通过抑制细胞壁合成选择性地杀灭革兰氏阳性细菌，而人和动物的细胞无任何影响。三、药物作用的双重性1、治疗作用：指凡符合用药目的或达到防治效果的作用。治疗目的分为对因和对症治疗。2、不良反应：指不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的作用。(1)副作用：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变.(2)毒性反应：指由于药物剂量过大，用药时间过长或机体敏感性过高，使机体产生病理反应或有害反应，分为急性和慢性毒性反应。急性毒性CVS、CNS、R慢性毒性肝、肾、骨髓、内分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突变(3)后遗效应：指停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应(4)继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。(5)变态反应(过敏反应)：指与药理作用无关的病理性免疫反应。(6)致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头20天至3个月内。(7)致突变与致癌作用：致突变作用指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变).第二节受体理论（receptortheory)一、受体概念能对生物活性物质（药物)具有识别能力并可与之选择性结合，并能传递信息和引起效应的生物大分子。受体为糖蛋白或脂蛋白，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内。配体:与受体特异性结合的生物活性物质。二、受体的特性1)饱和性（saturality)2)特异性（specificity)3)可逆性（reversibility)4)高亲和性（highaffinity)5)结构专一性（structuralspecificity)6)立体选择性（stereoselectivity)7)区域分布性(regionaldistribution)8)亚细胞或分子特征（subcellularormolecularcharacterization)9)配体结合试验资料与药理活性的相关性（bindingdatavspharmacologicalactivityrelationship)10)生物体存在内源性配体（endogenousligand)三、药物与受体结合作用的特点1)高度特异性；2)高度敏感性；3)受体占领饱和性；4)药物与受体是可逆性结合。四、受体类型和受体调节受体类型:按照受体存在的标准，受体大致分为三类：1.细胞膜受体，位于靶细胞膜上。如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体及胰岛素受体。2.胞浆受体，位与靶细胞的胞浆内。如肾上腺素皮质激素受体、性激素受体等。3.胞核受体,位于靶细胞的细胞核内.如甲状腺素受体.此外,根据蛋白质结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点，将其分为：1.含离子通道的受体(channel-linkedreceptors)－直接连有离子通道的膜受体.a)配体门控离子通道；b)电压门控离子通道Na+、K+、Ca2+2.G蛋白偶联型受体(G-proteincoupledreceptors)-G蛋白连接细胞内效应系统的膜受体.如M－乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、5－羟色胺受体、前列腺素数体及多肽类受体.3.具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosinekinase-linkedreceptors)-结合细胞内蛋白激酶范围的膜受体.如胰导素受体、各种细胞运动和生长因子受体。4.调节基因表达受体（regulategenetranscriptionreceptors)又称核受体（nuclearreceptors)如甾体激素受体、甲状腺素受体。受体调节：1）向下调节和向上调节向下调节（衰减性，downregulation;激动剂：异丙肾上腺素治疗哮喘－疗效下降)和向上调节（上增性调节，upregulation；拮抗剂：普萘洛尔突然停药－肾上腺素受体上调－敏感性增高)2）同种调节（homospecificregulation)和异种调节(heterospecificregulation)同种调节－配体作用于其特异性受体，自身的受体发生变化；异种调节－配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生的调节；五、受体学说1、占领学说（occupationtheory)2、备用受体学说和速率学说(sparereceptorandratetheory)3、变构学说和能动能动受体学说(allostearictheoryandmotilereceptortheory)第三节药效学概述1.量效关系:药理效应的强弱随着药物剂量或浓度的高低呈一定的关系,称为量效关系.2.最小有效量(阈剂量):刚引起药理效应的剂量.3.极量:引起最大效应而不发生中毒的剂量.4.常用量:比阈剂量大,比极量小的剂量.一般情况下治疗量不应超过量.5.最小中毒量:刚引起轻度中毒的量.6.致死量:引起死亡的剂量.7.效价强度:药物达到一定效应时所需要的剂量.8.效能:药物的最大效应.9.安全范围:最小有效量和最小中毒量之间的距离.10.半数致死量(LD50):引起半数动物死亡的剂量.11.半数有效量(ED50):引起半数动物阳性反应的剂量.12.治疗指数:LD50与ED50的比值(LD50/ED50),比值越大安全性越大，反之越小.13.可靠安全系数(CSF):CSF=LD1/ED99，比值大于1,安全系数较大,比值小于1,安全系数小.安全性评价指标1.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED502.安全范围ED95~LD5之间的距离95%有效量5%致死量二.药物作用机制特异性药物作用机制与药物的化学结构有关1.干扰或参与代谢过程:药物通过影响酶的活性而发挥作用.如新斯的明抑制胆碱酯酶(AchE)的活性而增强乙酰胆碱(Ach)的作用.2.影响生物膜的功能:如抗心律失常药通过影响Na+.Ca2+或K+的跨膜转运而发挥作用.3.影响体内活性物质:乙酰水扬酸通过抑制前列腺素合成而发挥解热,镇痛和抗炎作用.4.影响递质释放或激素分泌：如麻黄碱促进末梢释放去甲肾上腺素(NA).非特异性药物作用机制与药物的理化性质有关1.渗透压作用:如甘露醇的脱水作用.2.脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用.3.影响pH:如抗酸药中和胃酸.4.络合作用:如二巯基丙醇络合汞,砷等重金属离子而解毒.三、药物的构效关系与量效关系1药物的构－效关系2药物的量－效关系