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厄他培南在遏制医院细菌耐药发展中的潜在价值内容主要碳青霉烯种类及特点国内主要G-耐药菌问题厄他培南在遏制耐药性发展方面的潜在价值厄他培南恰当抗菌谱的小结碳青霉烯类主要品种在欧美主要市场上市的碳青霉烯类–亚胺培南–美罗培南–厄他培南–多利培南(中国未上市)只在区域市场上市的碳青霉烯类：–帕尼培南：日本、中国、韩国–比阿培南：日本、中国、韩国厄他培南广谱抗菌不同于其他碳青霉烯类药物3.SAfrMedJ.2004;94(10Pt2):857-61.与青霉素、头孢菌素和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂相比，碳青霉烯类药物的抗菌谱更广碳青霉烯类能广谱覆盖各种G-菌、G+菌和厌氧菌；分级管理具有导向性分类药物名称抗菌谱特别适用于分级管理分类第1类厄他培南广谱碳青霉烯类，不覆盖非发酵革兰氏阴性菌社区获得性感染限制使用第2类亚胺培南美罗培南广谱碳青霉烯类覆盖非发酵革兰氏阴性菌医院获得性感染特殊使用常用碳青霉烯药物的适应症及药代学特征厄他培南亚胺培南美罗培南适应症社区获得性肺炎；继发性腹腔感染；复杂性尿道感染；急性盆腔感染；复杂性皮肤及附属器感染；菌血症结直肠手术预防下呼吸道感染；腹腔内感染；泌尿生殖道感染；妇科感染；皮肤软组织感染；骨关节感染；心内膜炎败血症肺炎及院内获得性肺炎；腹腔内感染；尿路感染；妇科感染皮肤及软组织感染；脑膜炎；败血症蛋白结合率92~95%20%2%半衰期4h1h1h药物给药剂量(g)Cmax(mg/L)AUC(mg.h/L)t1/2(h)亚胺培南0.530–3542.21美罗培南0.52627.2–32.41多利培南0.520.244.11帕尼培南0.523.339.41.2比阿培南0.317.429.21.0厄他培南1154.9(22.0游离)572.1(68.6游离)4厄他培南是半衰期最长的碳青霉烯对于时间依赖性抗菌药，半衰期长具有重要的临床意义药动学参数当前G-的主要耐药问题产ESBL肠杆菌科细菌的流行多重耐药非发酵菌的流行大肠埃希菌和克雷伯菌属的ESBL发生率高2005年-2014年CHINET细菌耐药性监测产ESBL菌株检出率（%）1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.9、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2014；14(5):369-378.10、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2015；15(5):401-410.大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率96%，胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2015；15(5):401-410.敏感率(%)克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率85%胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2015；15(5):401-410.敏感率(%)非发酵革兰阴性杆菌对碳青霉烯类药物的敏感率只有50%左右敏感率(%)胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2015；15(5):401-410.细菌耐药的临床影响PitoutJD.Drugs2010;70(3):313-333耐药菌降低治疗成功率增加患者病死率延长住院时间流行率居高不下增加治疗费用常用头孢类和喹诺酮类药物附加损害导致的耐药菌株MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮真菌的定植和感染四代头孢菌素(头孢吡肟)UrbánekK.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.Neuhauseretal.JAMA.2003;289(7):885–888KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925多重耐药时代的抗菌药管理策略管理策略包括选择合适抗菌药物足量、合理使用。合适的抗菌药要求–对病原菌有效–耐药风险低多重耐药时代，G-菌的耐药对抗生素管理策略提出挑战–确保有效覆盖ESBLs–考虑逐渐增加的喹诺酮耐药–避免碳青霉烯的过度使用–减少碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌和不动菌属的选择压力AdaptedfromWeberDJ.IntJInfectDis.2006;10(S2):S17–S24;LivermoreDM.LancetInfectDis.2005;5:450–459;HammondML.JAntimicrobChemother.2004;53(supplS2):ii7–ii9;JacobyGA,Munoz-PriceLS.NEnglJMed.2005;352(4):380–391;LivermoreDM.ClinMicrobiolInfect.2004;10(suppl4):1–9.多重耐药时代，临床需要一个不覆盖非发酵菌的碳青霉烯药物•碳青霉烯药物通常用来治疗多重耐药的G-菌所致的严重感染，包括产ESBL的菌•传统的抗菌药物(头孢菌素和氟喹诺酮类药物)通常与诱导多重耐药的G-菌相关•临床需要能有效控制多重耐药的G-菌导致的严重感染，且不过度覆盖非发酵菌的碳青霉烯药物AdaptedfromJacobyGA,Munoz-PriceLS.NEnglJMed.2005;352(4):380–391;HammondML.JAntimicrobChemother.2004;53(supplS2):ii7–ii9;LivermoreDM.ClinMicrobiolInfect.2004;10(suppl4):1–9;LivermoreDM.LancetInfectDis.2005;5:450–459;ParamythiotouE,etal.ClinInfectDis.2004;38:670–677.厄他培南的使用是否引起……自身耐药？影响第二类碳青霉烯对铜绿及鲍曼的敏感性？诱导ESBL？与铜绿假单胞菌敏感性变化是否有关？使用厄他培南是否会诱导自身耐药和ESBL？双盲随机对照试验入组病人：需手术治疗的复杂腹腔感染患者标本采集：于治疗前与治疗结束时及治疗结束后2周采集肛拭子分析项目：对研究中所用药物耐药的肠杆菌产ESBL的大肠埃希菌与肺炎克雷伯杆菌情况厄他培南组（1gqd）哌拉西林/他唑巴坦组（3.375g，q6h）MarkJ.DiNubile,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2005,49:3217头孢曲松钠（2g/d）+甲硝唑（30mg/kg/d）OASISIOASISIIMarkJ.DiNubile,etal.EuropeanJournalofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases,2005，24:443–449EurJClinMicrobiolInfectDis2005;24:443–449.百分比厄他培南治疗开始时治疗结束时治疗结束后2周0%耐药率%ESBL发生率%(n=162)(n=155)(n=133)(n=133)(n=155)(n=162)0.6%0%0%0.6%0.8%‡哌拉西林/他唑巴坦(n=160)(n=156)(n=133)(n=133)(n=156)(n=160)0.6%0.6%0.8%12.2%4.5%2.6%耐药率%ESBL发生率%0241468101201426810412*,与哌拉西林/他唑巴坦基线相比，P0.001**,与哌拉西林/他唑巴坦组相比，P0.001***厄他培南比哌拉西林/他唑巴坦更少引起肠杆菌的耐药---OASISI0255101520厄他培南比“头孢曲松钠+甲硝唑”更少引起肠杆菌的耐药，更少诱导ESBL发生百分比厄他培南0.5%(n=201)(n=196)(n=182)(n=182)(n=196)(n=201)0.5%0%0%4.0%2.2%治疗开始时治疗结束时治疗结束后2周耐药率%ESBL发生率%头孢曲松/甲硝唑(n=195)(n=193)(n=174)(n=174)(n=193)(n=195)2.6%2.1%17.2%17.1%22.4%9.3%耐药率%ESBL发生率%*与头孢曲松/甲硝唑组基线相比，P0.001**,***,†,‡,与头孢曲松/甲硝唑组相比，P0.001******†‡EurJClinMicrobiolInfectDis2005;24:443–449.---OASISII厄他培南的使用对于铜绿及鲍曼敏感率的影响：对于医院生态环境是附加损害还是正向影响？研究方法研究地点：西班牙西北部一家1445张床位数的三级医院入组患者：480562人研究时间：2001年1月——2011年12月；厄他培南从2005年1月引入医院研究设计：厄他培南引入前后的回顾性分段回归分析药物使用量及细菌敏感率Sousaetal.JACdoi:10.1093/jac/dkt091厄他培南使用以后，多种抗菌药物使用量下降Sousaetal.JACdoi:10.1093/jac/dkt091引入厄他培南后，铜绿假单胞菌对于亚胺培南的敏感率成上升趋势n=4122n=2150Sousaetal.JACdoi:10.1093/jac/dkt091引入厄他培南前后，鲍曼不动杆菌对于亚胺培南的敏感率趋势无影响n=450n=643多因素回归分析表明：庆大霉素的使用与亚胺培南对于鲍曼耐药率的增加成明显正相关（p=0.007）；厄他培南的使用与亚胺培南对于鲍曼敏感率的下降无关。Sousaetal.JACdoi:10.1093/jac/dkt091研究结论厄他培南引入医院7年的时间，对医院的微生态环境产生了正面影响–铜绿假单胞菌对碳青霉烯抗生素的敏感性有所恢复–对鲍曼不动杆菌对亚胺培南的敏感性无影响为了达到获得最佳的治疗效果、最小的生态附损害，持续的抗生素监督管理是必要的Sousaetal.JACdoi:10.1093/jac/dkt091厄他培南可有效治疗由敏感菌引起的多种复杂感染，同时还可以改善院内感染生态，遏制院内G-耐药菌的发生。EurJClinMicrobiolInfectDis2005;24:443–449.IntJSurg.2005;3:25–34.JGastrointestSurg.2006;10(4):567–574AAC.2009;53(12):5122–5126.JAC.2011;doi:10.1093/jac/dkr141.publishedApril1,2011小结怡万之®（厄他培南）一天一次，使用方便，安全性好9老年患者、肝功能不全患者无需调整剂量一般肾功能低下无需调整，严重肾功能不全及终末期肾病，需剂量减半儿童和孕妇*也可使用*尚未在孕妇中进行过充分的有良好对照的研究。只有当潜在的益处超过对母亲和胎儿的潜在危险时，才能在妊娠期间使用本品。9.注射用厄他培南说明书国际临床指南推荐（部分）指南名称推荐内容推荐力度发布机构发布时间美国皮肤及软组织感染治疗指南皮肤、筋膜、肌肉坏死性感染单药，一线IDSA，美国2005美国成人社区获得性肺炎治疗指南肠杆菌科细菌感染首选IDSA/ATC，美国2007美国成人及儿童外科复杂腹腔感染治疗指南儿童及成人社区获得性IAI(低危)单药，一线I-AIDSA，美国2017加拿大外科腹腔感染治疗指南轻到中度社区获得性腹腔感染单药，一线AMMI,加拿大2010美国外科预防使用抗菌药指南结直肠手术预防使用A级ASHP