第九章 液体制剂(第一、二节)

第九章液体制剂中国药科大学吴琼珠第一节概述一、定义液体制剂(liquidpharmaceuticalpreparations)：系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服(oraladministration)或外用(externalapplication)的液体形态的制剂。二、特点（1）分散度大、易吸收、起效快。（2）给药途径多，可口服、外用等。（3）便于分剂量，服用方便。（4）减少某些药物的刺激性。（5）提高药物的生物利用度。缺点：（1）稳定性差；（2）不便于携带、贮存和运输（3）水性介质易霉变，需加入防腐剂（4）非均相体系物理稳定性问题三、质量要求1、均相体系应是澄明溶液2、非均相体系药物粒子应均匀，浓度准确3、口服的外观好、口感好4、外用应无刺激性5、有一定防腐能力，保存和使用不霉变等四、分类：（一）按分散系统(dispersionsystem)分类：１、均相分散(homogeneousphase)体系药物以分子或离子状态均匀分散的澄清溶液，属于热力学稳定体系。（１）低分子溶液（﹤1nm，溶液剂）（２）高分子溶液（﹤100nm，亲水胶体溶液）。２、非均相(heterogeneousphase)分散体系药物以固体微粒或液滴形式分散，为不稳定多相分散体系。（１）溶胶剂：以胶态分散(1-100nm)（２）乳剂：以不溶性的液滴分散(﹥100nm)（３）混悬剂：以不溶性固体微粒分散(﹥500nm)（二）按给药途径分类１、内服：如糖浆剂（syrups)、溶液剂（solutions)。２、外用：（1）皮肤用：洗剂、搽剂等。（2）五官科用：滴耳剂、滴鼻剂等。（３）直肠、阴道及尿道用：灌肠剂、灌洗剂。第二节溶剂与附加剂一、溶剂：也称分散介质。对药物具有很好的溶解或分散作用；化学惰性，不与药物或附加剂发生反应；不影响药物的疗效及含量测定毒性和刺激性小；无异味。1、溶剂的分类：（1）极性溶剂：水（蒸馏水或精制水）：易霉变，需加防腐剂。甘油(glycerin)：30%以上有防腐作用，可供内服外用。二甲亚砜（DMSO）：万能溶剂。（2）半极性溶剂：乙醇（alcohol)：20%以上有防腐作用丙二醇(propyleneglycol)：一定比例与水混合增加药物稳定性聚乙二醇（PEG）：PEG300-600（3）非极性溶剂：脂肪油(fattyoils)：如豆油、花生油等，易氧化，需加抗氧剂。液体石蜡(liquidparaffin)：无色澄明油状液体，需加抗氧剂，可口服外用。乙酸乙酯(ethylacetate)：无色油状液体，微臭，需加抗氧剂，常用作搽剂的溶剂。二、附加剂1、增溶剂：表面活性剂。如Tween2、助溶剂：多为低分子化合物。如KI助溶I23、潜溶剂：混合溶剂。如丙二醇4、防腐剂（preservative)指防止药物制剂由于细菌、霉菌等微生物的污染而变质的附加剂。要求：无毒、无刺激，内服无味水中有一定溶解度不影响制剂理化性质和药理作用本身理化性质稳定对大多数微生物有较强的抑制作用（1）对羟基苯甲酸酯类：又称尼泊金类，包括甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。抑菌作用随碳链增加而增大，但溶解度则随之减小。常合并使用，浓度为0.01%-0.25%,在酸性及中性溶液中有效。吐温类抑制其作用，应避免使用（2）苯甲酸及其盐类：常用的:苯甲酸与苯甲酸钠用量为0.03%-0.1%，酸性溶液中作用强。防腐作用较尼泊金小，防发酵能力强，通常与尼泊金类合用好。（3）山梨酸及其盐：山梨酸与山梨酸钾，最低抑菌浓度为0.02%-0.04%，酸性溶液效果好。（4）苯甲醇、三氯叔丁醇、氯仿、挥发油等。（5）汞类化合物：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸汞等。（6）季胺类：度米芬、苯扎溴铵等。5、矫味剂（flavoringagent)：（1）甜味剂（Sweetagent）：包括天然和合成二类。如糖浆、甜菊甙、糖精钠、阿司巴甜等。（2）芳香剂（Spicesflavers）：又称矫臭剂，以改善制剂的气味。香精和香料(天然和人工合成)，如薄荷油、苹果香精等。（3）胶浆剂：一定浓度的高分子溶液，干扰味蕾而矫味，常与甜味剂合用。（4）泡腾剂：产生二氧化碳的酸碱系统如柠檬酸+碳酸氢钠，常与甜味剂和芳香剂合用。6、着色剂(colorant)为了改善制剂外观、区分制剂浓度与用法等（1）天然色素：无毒植物性和矿物性色素，如胡萝卜素、焦糖等。（2）合成色素：价格低廉、色彩鲜艳，毒性稍大，用量不宜过多如胭脂红等。4、其它：抗氧剂、金属络合剂等。第二节增加药物溶解度的方法一、增溶增溶：系将药物分散于表面活性剂形成的胶束中使其溶解度增加的方法，所加的表面活性剂称为增溶剂（solubilizer)。如：甲酚在水中溶解度为2%，在肥皂溶液中增大到50%。吐温常用作液体制剂增溶剂。二、助溶助溶：系指一些难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络和物或复合物等，以增加药物的溶解度。加入的第三种物质是低分子化合物时称为助溶剂（hydrotropyagent)。助溶机理：主要形成可溶性络和物或复合物。常用助溶剂１、无机化合物类：如碘化钾,氯化钠。２、有机酸及其盐类：如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。３、酰胺类化合物：如尿素、烟酰胺、乙酰胺等。助溶举例1、如碘的溶解度为1:2950，配５%溶液，I2+KI（助溶剂）→KI32、咖啡因的溶解度为1:50，咖啡因＋苯甲酸钠→分子复合物，增大到：1：1.23、茶碱的溶解度为1:120，茶碱＋乙二胺→氨茶碱，增大到：1：5三、潜溶（cosolvency)为增加药物的溶解度，常使用二种或二种以上的混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时药物溶解度最大，这种现象称潜溶，这种溶剂叫潜溶剂(cosolvent)。如乙醇、甘油、丙二醇、PEG等单一或几种与水组成混合溶剂系统。潜溶举例1、丙二醇+水-----可增大氯霉素、潘生丁的溶解度2、乙醇+水-----可增大氢化可的松的溶解度注意：溶剂对人体毒性、刺激性用药效的影响。四、制成可溶性的盐类难溶性的弱酸或弱碱通过加入适量碱或酸制成盐类增加其溶解度。1、有机碱类：如生物碱通常加酸生成盐增加溶解度，普鲁卡因+盐酸→盐酸普鲁卡因2、有机酸类：如苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸等通常加入碱→盐如苯甲酸、水杨酸+氢氧化钠---钠盐五、分子结构修饰：在分子中引入亲水基团如醇基、氨基等。六、采用包合技术；固体分散技术等制剂新技术。