第九章 液体制剂

第九章液体制剂药剂教研室马春娟第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节不同给药途径用液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存第一节概述液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。一、液体制剂的特点和质量要求（一）液体制剂的特点：与固体制剂(散剂、片剂等)相比优点：1.药物以分子或微粒状态分散在介质中：分散度大，吸收快，较迅速发挥疗效。2.给药途径多：内服，外用给药—不可注射。3.易于分剂量，服用方便。4.能减少药物的刺激性。1.稳定性差：化学稳定性：分散度大，易发生化学降解物理稳定性：非均相液体制剂生物学稳定性：水性液体制剂容易霉变，需加防腐剂2.体积较大，携带、运输、贮存不方便。缺点（一）液体制剂的特点：均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂在保存和使用过程不应发生霉变；包装容器适宜，方便患者携带和使用。（二）液体制剂的质量要求（P141）：二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类：液体制剂非均相液体制剂均相液体制剂高分子溶液剂低分子溶液剂乳剂溶胶剂混悬剂（分子）（微粒）（溶液剂）（亲水胶体溶液）（疏水胶体溶液）液体类型微粒大小特征低分子溶液剂1nm以分子或离子分散的澄清溶液，稳定，溶解法制备高分子溶液剂100nm以分子或离子分散的澄清溶液，稳定，胶溶法制备溶胶剂1～100nm以胶态分散形成的多相体系，热力学不稳定，分散法或凝聚法制备乳剂100nm以液体微粒分散形成的多相体系，热力学和动力学不稳定，分散法制备混悬剂500nm以固体微粒分散形成的多相体系，热力学和动力学不稳定，分散法或凝聚法制备表2-1分散体系中微粒大小与特征(P142)（二）按给药途径分类：1.内服液体制剂：合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂2.外用液体制剂：皮肤用五官科用腔道用•洗剂•搽剂•涂剂•洗耳剂•滴耳剂•滴鼻剂•含漱剂•滴牙剂•灌肠剂•灌洗剂第二节液体制剂的溶剂和附加剂溶剂（溶液剂）溶剂（广义）分散剂或分散介质（溶胶剂、混悬剂、乳剂）优良溶剂的条件：1、对药物具较好的溶解性和分散性2、化学性质稳定，惰性3、不影响药效的发挥和含量测定4、毒性小、无刺激性、无不适臭味一、液体制剂常用溶剂水：本身无药理及毒性作用；易霉变；故应使用纯化水或精制水甘油：有保湿、滋润。含水10%无刺激性，含甘油30%以上有防腐作用。可口服、外用，外用居多二甲基亚砜：溶解范围广，称为万能溶剂。有防冻作(DMSO)用、透皮作用；轻微刺激性乙醇：我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。溶解范围很广；20%以上有防腐作用。丙二醇：1,2-丙二醇。可内服和肌注；与一定比例水混合可延缓药物水解，增加稳定性；有促渗作用聚乙二醇：常用聚乙二醇300～600。良好溶剂、性质(PEG)稳定；稳定作用；保湿作用脂肪油：能溶解油溶性药物，多用作外用液体制剂。易氧化、酸败。液体石蜡：化学性质稳定，但接触空气易氧化，有润肠通便作用。多作口服制剂与搽剂的溶剂乙酸乙酯：在空气中易氧化变色，使用时常加入抗氧剂常作为搽剂的溶剂。非极性溶剂半极性溶剂极性溶剂最常用二、液体制剂常用附加剂(一)增溶剂（solubilizer）（二）助溶剂（hydrotropyagent）（三）潜溶剂（cosolvent）（四）防腐剂（preservative）（五）矫味剂（flavoringagent）（六）着色剂（colorant）（七）其它附加剂（other）1.定义增溶：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂——增溶剂被增溶的物质——增溶质每1g增溶剂能增溶药物的克数——增溶量2.以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB：15～18(P263)3.常用：聚山梨酯类(吐温类)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(卖泽类)液体制剂常用附加剂(一)增溶剂（solubilizer）1.定义助溶：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度第三种物质——助溶剂（低分子化合物）2.举例KI助溶I2机理：可溶性分子络合物乙二胺助溶茶碱形成复盐苯甲酸钠－－咖啡因形成分子缔合物液体制剂常用附加剂KI＋I2—KI3(二)助溶剂（hydrotropyagent）1.定义潜溶：在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶。混合溶剂——潜溶剂2.机理：最适合的介电常数ξ总＝ξ1f1＋ξ2f2＋……3.举例：甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。液体制剂常用附加剂(三)潜溶剂（cosolvent）图：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度·定义：防止药物制剂由于细菌、酶、霉等微生物的污染而产生变质的添加剂，称为防腐剂。1.防腐的重要性水性溶液《中国药典》明确规定有微生物限度标准2.防腐措施(1)减少或防止环境污染：GMP(2)严格控制辅料质量(3)添加防腐剂液体制剂常用附加剂(四)防腐剂（preservative）优良防腐剂的条件①在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性内服者应无特殊臭味②水中有较大的溶解度，达到有效防腐浓度③不影响制剂的理化性质和药效④不受制剂中药物的影响⑤对大多数微生物有较强的抑制作用⑥本身理化性质和抗微生物性质稳定⑦长期贮存应稳定，不与包装材料起作用3.常用防腐剂（1）酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等；（2）中性化合物类：三氯叔丁醇、聚维酮碘等；（3）汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等；（4）季铵化合物类：氯化苯甲烃铵、溴化十六烷铵等。常用防腐剂品种及比较品种特点、应用及注意事项对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）常用的有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。抑菌作用随碳原子数增加而增加，但溶解度则减少，通常混合使用，其浓度均为0.01%～0.25%。广泛用于内服液体制剂中。苯甲酸及其盐苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，通常配成20%的醇溶液备用。一般用量为0.03%～0.1%。在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。防霉作用比羟苯酯类弱，防发酵能力则比羟苯酯类强。苯甲酸钠易溶于水，在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当。山梨酸及其盐对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%～0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。苯扎溴铵毒性低，作用快，刺激性甚微。常用浓度为0.02～0.2%。其他防腐剂醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）0.02%～0.05%；邻苯基苯酚0.005%～0.2%；桉油0.01%；薄荷油0.05%。内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。甜味剂（Sweetagent）：天然（蔗糖、单糖浆）合成（糖精钠、蛋白糖）芳香剂（Spicesflavers）：香精和香料胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用泡腾剂：有机酸+碳酸氢钠→遇水→二氧化碳(五)矫味剂液体制剂常用附加剂1．天然色素植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等矿物性色素如氧化铁等。2．合成色素食用色素我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄等。外用色素常用伊红、品红以及美蓝等。(六)着色剂液体制剂常用附加剂常配成1%贮备液（七）其它有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。液体制剂常用附加剂第三节低分子溶液剂共同特征：澄明液体；分散度大；吸收速度较快。低分子溶液剂——小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。第三节低分子溶液剂一、溶液剂二、芳香水剂三、糖浆剂四、醑剂五、酊剂六、甘油剂1.概念溶液剂指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。一、溶液剂(solutions)组成：溶质（不挥发性的化学药物）；溶剂（多为水，乙醇或油）；附加剂（助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等）。（2）稀释法：稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。（1）溶解法：适于较稳定的药物的制备2.溶液剂的制备方法药物、附加剂的称量溶解过滤质量检查包装溶解法制备溶液剂工艺流程图①溶解缓慢的：粉碎、搅拌、加热②易氧化：溶剂加热放冷后加入，同时加入抗氧剂③易挥发性药物：最后加④溶解度较小的应先溶解后再加入其他药物⑤难溶性药物可加适当的助溶剂或增溶剂3.注意问题【处方】碘50g蒸馏水适量至1000ml碘化钾100g【制法】取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。【注解】①碘化钾为助溶剂②为使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。③溶解碘化钾时应尽量少加水复方碘溶液(compoundiodinesolution)二、芳香水剂(aromaticwaters)1.概念芳香水剂：芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的水溶液，也成为露剂。浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液2.用途：矫味、矫臭、作分散剂3.制法：溶解法挥发油或化学药物细粉，加微温稀释法蒸馏水溶解。蒸馏法—适合于生药。4.注意点：易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮二、芳香水剂(aromaticwaters)1.概念芳香水剂：芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的水溶液，也成为露剂。浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液2.用途：矫味、矫臭、作分散剂3.制法：溶解法挥发油或化学药物细粉，加微温稀释法蒸馏水溶解。蒸馏法—适合于生药。4.注意点：易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮【处方】薄荷油0.5ml聚山梨酯802ml蒸馏水加至1000ml。【制法】取薄荷油与聚山梨酯80混匀后，加蒸馏水适量使成1000ml，搅匀，即得。【作用与用途】芳香矫味药与驱风药，用于胃肠充气，或作溶剂。【注解】①用溶解法制备。②本品亦可采用稀释法，用浓薄荷水1份，加蒸馏水39份稀释制得。薄荷水(PeppermintWater)三、糖浆剂(syrups)1.概念糖浆剂是含药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。单糖浆是纯蔗糖的饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特点可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用；低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂。2.分类：①单糖浆，不含任何药物，可做矫味剂和助悬剂②矫味糖浆，如琼脂糖浆、橙皮糖浆等，主要用于矫味或助悬③药物糖浆，如枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等，主要用于疾病的治疗3.质量要求（P148）※注意点：糖浆剂含糖量应不低于45%（g/ml）糖浆剂宜密封，在不超过30℃处保存4.糖浆剂的制备主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择。（1）溶解法（蔗糖）①热溶法将蔗糖溶于沸纯化水中，继续加热使其全溶，降温后加入其他药物，搅拌溶解、过滤，加纯化水至全量，分装，即得。优点：溶解快、易过滤、杀死微生物缺点：易变色适用：对热稳定药物和有色糖浆4.糖浆剂的制备（1）溶解法（蔗糖）②冷溶法将蔗糖溶于冷纯化水或含药的溶液中制备糖浆剂（2）混合法（糖浆）将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂优点：色泽浅缺点：制备时间长、易染菌适用：对热不稳定、挥发性药物优点：方法简便、灵活，可大量配制缺点：含糖量较低，应注意防腐适用：含药糖浆剂5.制备注意点(1)药物的加入水溶性固体药物：先用少量纯化水溶解，再与单糖浆混合水中溶解度小的药物：酌加少量其他适宜溶剂可溶性液体或药物：直接加入单糖浆中含乙醇液体制剂：甘油助溶药物为水浸出液：应先纯化5.制备注意点(2)操作注意点所用器具应进行洁净或灭菌处理并避菌操作；应选择药用白砂糖；热溶法应严格控制加热的温度、时间，不能直火加热（可采用蒸汽夹层锅）；糖浆剂应在30℃