第九章_甾体类化合物(1)

甾体类化合物第一节、概述第二节、强心苷类化合物第三节、甾体皂苷第四节、C21甾体化合物第五节、植物甾醇第六节、胆汁酸类化合物第七节、昆虫变态激素第八节、醉茄内酯本章内容•1、掌握甾体皂苷、强心苷的提取、分离方法。•2、熟悉甾体皂苷、强心苷、胆汁酸的结构类型、理化性质和检识方法。•3、了解甾体类化合物的含义、生源途径、分类和生理活性以及植物甾醇、C21甾体化合物、昆虫变态激素的结构特点与一般性质。B第一节、概述甾体类化合物(steroides)广泛存在于自然界，其种类繁多，但它们结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。R235687119101213141615171A4CD名称植物甾醇胆汁酸C21甾醇昆虫变态激素强心苷蟾毒配基甾体皂苷A/B顺、反顺反顺顺、反顺、反顺、反B/C反反反反反反反C/D反反顺反顺反反C17-取代基8~10个碳的脂肪烃戊酸C2H58~10个碳的脂肪烃不饱和内酯环六元不饱和内酯环含氧螺杂环甾体生物碱一.分类包括植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等。天然甾体化合物的种类及结构特点A/B环顺式稠合的称正系，即C5上的氢原子和C10上的角甲基为β构型A/B环反式稠合的称别系（allo），即C5上的氢原子为α构型。通常这类化合物的C10、C13、C17侧链大都是β构型，C3上有羟基，且多为β构型。天然甾体化合物的B/C环都是反式，C/D环多为反式，A/B环有顺、反两种稠合方式。甾体化合物可分为两种类型：甾体母核的其他位置上也可以有羟基、羰基、双键等功能团HH反－十氢化萘HHH顺－十氢化萘HHH甾体化合物的立体结构9H714HH3CRH3CHHH正系5β-胆甾烷系315HCH3109H7CH313H128HR171CH3105R17H3CH31314HH128HH3CRH3CHHH别系5α-胆甾烷系二.生物合成途径甾体化合物是由甲戊二羟酸的生物合成途径转化而来，可以衍生成甾醇类、C21甾类、强心苷元类、甾体皂苷元类等等。乙酰辅酶A2,3-氧化角鲨烯角鲨烯（squalene）羊毛甾醇甾体类化合物在无水条件下用酸处理，能产生各种颜色反应。这类颜色反应的机理较复杂，是甾类化合物与酸作用，经脱水、缩合、氧化等过程生成有色物。三、甾体类化合物的颜色反应将样品溶于氯仿,加硫酸-乙酐（1:20），产生红→紫→蓝→绿→污绿等颜色变化，最后褪色。也可将样品溶于冰乙酸，加试剂产生同样的反应。1．Liebermann-Burchard反应2．Salkowski反应将样品溶于冰乙酸，加几粒氯化锌和乙酰氯共热；或取样品溶于氯仿，加冰乙酸、乙酰氯、氯化锌煮沸，反应液呈现紫红→蓝→绿的变化。3．Tschugaev反应将样品溶于氯仿，加入硫酸，氯仿层显血红色或青色，硫酸层显绿色荧光。将样品溶液点于滤纸上，喷20%三氯化锑或五氯化锑的氯仿溶液（不含乙醇和水），于60℃～70℃加热3～5分钟，样品斑点呈现灰蓝、蓝、灰紫等颜色。将样品溶于氯仿，加25%的三氯乙酸乙醇溶液，呈红色至紫色。4．Rosenheim反应5．三氯化锑或五氯化锑反应第一节、概述第二节、强心苷类化合物第三节、甾体皂苷第四节、C21甾体化合物第五节、植物甾醇第六节、胆汁酸类化合物第七节、昆虫变态激素本章内容第二节、强心苷类化合物一、强心苷概述强心苷（cardiacglycosides）是生物界中存在的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类，是由强心苷元（cardiacaglycones）与糖缩合的一类苷。1、定义例：2、分布自1785年W，Withering使用紫花洋地黄叶治疗水肿以来，至今已在夹竹桃科、玄参科、百合科、毛茛科、十字花科、菊科、五加科、无患子科等十几个科的一百多种植物中发现强心苷。常见较重要有紫花洋地黄、毛花洋地黄、黄花夹竹桃、杠柳、铃兰、海葱、福寿草、羊角拗等。存在：强心苷可存在于植物体的叶、花、种子、鳞茎、树皮和木部等不同部位。同一植物中往往含有几十个结构类似的强心苷，给提取分离带来了困难。动物来源的中药蟾酥中也含有甾体结构的强心苷成分，但它不属于苷类，而属于蟾毒配基的脂肪酸脂类。天然存在的强心苷元甾体衍生物（环戊烷多氢菲的衍生物），是C17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物。二、强心苷的结构与分类(一)苷元部分的结构1.根据C17不饱和内酯环的不同分为两类①强心甾烯类：又称甲型强心甙元②海葱甾二烯：又称乙型强心甙元132564R78910111213141516171819ABCD①C17侧链为五元不饱和内酯环(αβ-γ-内酯),称强心甾烯类(cardenolides),即甲型强心苷元。在已知的强心苷元中，多数属于此类。2220O23O21强心甾αβγ强心甾烯2220O23O21HH②C17侧链为六元不饱和内酯环(αβ,γ-δ,-δ-内酯)，称海葱甾二烯类(scillanolides)或蟾蜍甾二烯类(bufanolide),即乙型强心苷元。自然界中仅少数苷元属此类，如中药蟾蜍中的强心成分蟾毒配基类。232022O24O21H海葱甾海葱甾二烯(蟾蜍甾二烯)22HH23αβγ20O24Oδ21(1)甾体母核四个环的稠合方式A/B环——B/C环——反式；C/D环——顺式（14-βH）顺式（5β-H）(多数),如洋地黄毒甙元反式（5α-H）(少数),如乌沙甙元OOOHHOABCD2、结构特点（2）三个侧链：C10侧链：多为－CH3,也有－CH2OH，－CHO，－COOH（氧化产物），β－构型。C13侧链：为－CH3，β－构型。多为β－构型C17侧链：不饱和内酯环极少为α－构型（命名时标以17β-H，称“17β-H某苷”）（3）取代基及其位置：-OH：多为β－构型C3位：一般都有，常连糖成苷少为α－构型(命名时冠以表（epi－）字)C14位：多为-OH，均为β－构型。此外：1β，2α，5（α或β），11（α或β），12（α或β），15β，16β位有时也有－OH取代。16β－OH有时与HCOOH，CH3COOH，异戊酸成酯。C=C：一般位于4（5），5（6），16（17）位。－O－（环氧基）：多位于7,8β，8,14β，11,12β位。C=O：多位于11，12，19位。（4）命名：俗名法:按植物来源定为某某苷元。系统法命名法：按苷元分类，写出某某苷元，然后再标明取代基的名称，位置（构型）。C3-OH少数为α-构型，命名时冠以表(epi)字，如：例如：HO(1)α-羟基糖OH4OHOH（二）糖部分的结构构成强心苷的糖种类很多,有20多种。1.强心苷糖的种类(2)α-去氧糖：根据糖上C2上有无羟基可分为：65132OHD-葡萄糖(D-glucose)421OH3OH6CH35D-洋地黄毒糖(D-digitoxose)H,OHO（1）α-羟基糖a、6含氧糖-D-glc广泛分布在植物界b、6去氧糖-L-rha广泛分布在植物界c、6去氧糖甲醚：L-黄花夹竹桃糖3OH2OH65OHHO4OH1D-葡萄糖(D-glucose)HO432OHOH56CH3OH1L-鼠李糖(L-rhamnose)213OHHO4L-黄花夹竹桃糖(L-thevetose)H,OH56HOCH3OH3OH3α-去氧糖常见于强心苷类，是区别于其它苷类成分的一个重要特征。（2）α-去氧糖2，6去氧糖：D-洋地黄毒糖2，6去氧糖甲醚：D-加拿大麻糖416CH352OHD-洋地黄毒糖(D-digitoxose)H,OH416CH352OCH3D-加拿大麻糖(D-cymarose)H,OH糖虽无强心作用，但可增加强心甙对心肌的亲和力。2.成苷时连接糖的数目3.糖和苷元连接方式通常糖的数目为1-4个（5个）多数是几种糖结合成低聚糖形式再与甙元C3-OH连接成甙少数为双糖甙或单糖甙连接方式在植物界存在的Ⅰ,Ⅱ型较多,Ⅲ型较少。Ⅰ型甙元——(2,6去氧糖)X–(D-glc)yⅡ型甙元——(6去氧糖)X–(D-glc)yⅢ型甙元——(D-glc)y例如：I型：紫花洋地黄苷AO洋地黄毒苷元OO143OHOOHOCH3CH3OHOOHCH3HOCH2OHOHOH(D-洋地黄毒糖)3洋地黄毒苷紫花洋地黄苷AD-glucoseOOCH33OOOH14HOCH2OHOHOHOH羟基洋地黄毒苷元OOOCH3OHD-洋地黄糖D-glucose美丽毒毛旋花子苷真地吉他林绿海葱苷(scilliglaucoside)3OHC1014OHOOHOCH2OHOOHOOH绿海葱苷元α-D-glucose三、强心苷的结构与活性的关系强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长传导时间，兴奋心肌。过量服用有使心脏收缩停止而致死亡危险。强心苷的毒性常以动物的毒性(致死量)来表示。主治慢性心脏病。心代偿失效及重症心房纤维颤动等。能增加心肌输出量。故有利尿、消水肿等功效。其强心作用主要取决于苷元部分。但糖部分对强心苷的生理活性也有影响。（一）苷元构效关系1、甾核的主体结构：甾体母核的立体结构与强心作用关系密切的是C/D环须顺式稠合。一旦这种稠合被破坏，将失去强心作用。若C14羟基为β构型时即表明C/D环顺式稠合，若为α构型或脱水形成脱水苷元，则强心作用消失。A/B环为顺式稠合的甲型强心苷元，必须具C3-β羟基，否则无活性。A/B环为反式稠合的甲型强心苷元，无论C3是β-羟基还是α-羟基均有活性如β洋地黄毒苷元有毒性而表洋地黄毒苷元无毒性。2)若异构化为α—型或开环或不饱和内酯环被氧化或双键位移，均无活性或活性显著降低。2、不饱和内酯环1)C17连接不饱和内酯环及其β—构型是不可缺少的。强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。3、取代基C10位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增强；引入5β、11α、12β—OH增强活性引入1β、6β、16β—OH降低活性如β异羟基洋地黄毒苷大于羟基洋地黄毒苷。O苷元或糖基上增加乙酰基有增强活性的作用1416123HOOOHOH羟基洋地黄苷元O14O163HOOH12OH异羟基洋地黄苷元（二）强心苷中糖对强心作用的影响强心苷中的糖的数目和种类不同，对强心苷活性影响不同。苷元单糖苷二糖苷三糖苷（见表9—2）甲型强心苷元及苷的毒性规律一般为：接糖数目对强心作用的影响化合物名称毒毛旋花子苷元加拿大麻苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖）k-毒毛旋花子次苷-β（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D-葡萄糖）k-毒毛旋花子苷[毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D-(葡萄糖)2]LD50（猫，mg/kg）0.3250.1100.1280.186表9-2毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较毒性：苷元单糖苷二糖苷三糖苷单糖苷的毒性苷元是由于其对心肌细胞膜上类脂质的亲和力大于苷元而二糖苷、三糖苷毒性单糖苷是由于随着这些分子中糖数目的增加，水溶性增大，亲脂性降低，与心肌细胞膜上类脂质的亲和力减弱，使强心作用减少。为什么强心苷的毒性会有上述规律呢？HOOH2(D-digitalose)OHL-鼠李糖CH32(L-rhamnose)glc苷甲氧基糖苷6—去氧糖苷2,6-去氧糖苷接糖种类对强心作用的影响在单糖苷中毒性大小取决于糖的种类：654OH3OH12OHD-葡萄糖(D-glucose)1HO4563OHOHHO46CH35OCH31H,OHD-洋地黄糖3OH12CH354OH3OCH36H,OHD-加拿大麻糖(D-cymarose)化合物名称洋地黄毒苷元洋地黄毒苷元-D-葡萄糖洋地黄毒苷元-D-洋地黄糖洋地黄毒苷元-L-鼠李糖洋地黄毒苷元-加拿大麻糖LD50（猫，mg/kg）0.4590.1250.2000.2780.288glc苷甲氧基糖苷6—去氧糖苷2,6-去氧糖苷表9-3苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较乙型强心苷元毒性大于相应的甲型强心苷元。强心作用强的结构，其毒性也大，即治疗量和中毒量很接近。乙型强心苷元及其苷的毒性规律为：苷元