大肠癌化疗

20年结肠癌分布变化..61~70年71~80年升结肠9%19%横结肠8%18%降结肠12%8%乙状结肠34%29%直肠37%26%概述全球每年大约100万新发病例，占所有肿瘤的10-15%。25%诊断时已有肝转移，25%日后出现肝转移，晚期50-70%有肝转移，发病情况的变化：◆发病率趋上升美国占恶性肿瘤的第二位，上海第四位◆年龄趋向老龄化70年代中位年龄50岁，90年代65岁中国十大恶性肿瘤致死率恶性肿瘤死亡率(1／10万)第一位肺癌46.42第二位肝癌30.39第三位肠癌11.29第四位胃癌11第五位鼻咽癌8.48第六位食管癌5.82第七位乳腺癌4.7第八位白血病4.17第九位膀胱癌2.4第十位宫颈癌0.75•结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位，而且有逐渐增加的趋势。•上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。1997年，上海大肠癌的发病率男性37．2／10万女性35．5／10万2003年08月统计大肠癌的发病趋势概念需要改变50%的大肠癌可通过直肠指检发现。75-80%的大肠癌可通过硬管乙状结肠镜查发现。在任何有结肠癌症状的病人中必须行全结肠镜检查延长中位生存期1990年代2000-至今2008以后12个月20-25个月？晚期大肠癌的治疗目标可切除之病灶手术加辅助治疗不可切除之病灶5-FU为基础的化疗改善生活质量常用药物1.氟尿嘧啶及其衍生物:5-Fu＼替加氟\卡培他滨＼S1２．奥沙利铂(Oxaliplatin)３．伊立替康(Irinotecan)常用药物４．靶向治疗药物：西妥昔单抗(Cetuximab;C225）贝伐单抗(Bevacizumab;Avastin)吉非替尼(Gefitinib)泊尼单抗（panitumumab）晚期转移性大肠癌的化疗晚期转移性大肠癌的化疗•化疗是主要手段•可以延长患者的生存期•提高生活质量•改善预后常用化疗方案１．5-Fu/CF（１）有效率大约20%左右（２）ＭＳＴ从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月（３）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻，且疗效较前提高。（４）近年来更倾向于5-Fu全部静脉滴注的用法。2007版的NCCN指南中，不再推荐使用静脉推注5-Fu的方式。２．FOLFOX4方案•5-Fu/CF＋奥沙利铂与5-Fu/CF相比•有更高的有效率•更长的无疾病进展时间•更高的生活质量•但是两组总生存期的差别无显著性差异FOLFOX4方案美国FDA批准了FOLFOX4方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并将其作为首选标准方案．3.FOLFIRI方案•2000年Saltz首次报道的伊立替康联合5-Fu/CF（IFL方案）与单独用5-Fu/CF一线治疗转移性结直肠癌的疗效比较•有效率分别为39%和21%，中位生存期分别为14.8个月和12.4个月（P〈0.05）4.FOLFIRI方案•Douillard报道的FOLFIRI方案与5-Fu/CF的疗效比较，有效率分别为49%和31%，中位生存期分别为17.4个月和14.1个月（P=0.031）•EORTC40986研究报告应用FOLFIRI获得的生存期是20.1个月。•以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效，使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。5-FU/FA+/-开普托一线治疗转移性大肠癌p0.0520.116.98.5*6.454*315-FU/FA/开普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO2003p0.0514.8*12.812.07.0*4.34.239*21185-FU/FA/开普托5-FU/FA(Mayo)开普托SaltzNEJM2000p0.0517.4*14.16.7*4.441*235-FU/FA/开普托5-FU/FA(LV5FU2/AIO)DouillardLancet2000P中位生存月TTP/PFS月RR%方案FOLFIRI方案•以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效，使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。FOLFIRI还是FOLFOX6更好？（GERCOR多中心前瞻性III期临床试验）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOnc2004随机入组FOLFOX6FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展GERCOR研究结果5445615有效率1线(%)2线(%)20.621.52线治疗后生存(月)10.914.22线治疗后进展(月)Folfox/FolfiriN=111Folfiri/FolfoxN=109p值:无差异TournigandCetal,JClinOncol2004GERCOR研究结果•在药物毒性方面有不同之处FOLFIR：较多的3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和脱发FOLFOX6：更多的3/4度粒细胞减少和神经毒性。GERCOR结论提示•无论那种方案在先，其疗效相等，最后生存期相似，虽然毒副作用有差异，但可以耐受，所以两种顺序并无定论。根据病人的情况选择。•两种方案互为一、二线标准治疗方案。•根据病人身体状况、病情可选择高、低强度的治疗，具体情况，下表给出了临床上可选择的治疗方案。高强度治疗FOLFIRI+贝乏单抗西妥昔单抗+伊立替康FOLFOX+贝乏单抗FOLFOX伊立替康单药FOLFIRI西妥昔单抗+/-伊立替康FOLFOX西妥昔单抗+/-伊立替康一线治疗二线治疗三线治疗或或或低强度治疗贝乏单抗+5FU/LV西妥昔单抗+/-伊立替康FOLFOX西妥昔单抗+/-伊立替康FOLFOX伊立替康单药伊立替康单药伊立替康FOLFOXFOLFOXFOLFIRI伊立替康西妥昔单抗一线治疗二线治疗三线治疗四线治疗或或或或或希罗达的联合方案希罗达治疗转移性大肠癌III期临床一线治疗希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)VanCutsemEetal,BritJCancer2004TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20希罗达:5-FU/LVVanCutsemEetal,BritJCancer200405101520254.64.71.00.80.60.40.20.0概率希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)时间（月）疾病进展时间12.812.9希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)VanCutsemEetal,BritJCancer2004051015202530354045时间（月）1.00.80.60.40.20.0概率希罗达:5-FU/LV相同的总体生存率希罗达(n=596)5-FU/LV(n=593)病人(%)*p0.0001***3/4级治疗相关副反应希罗达对5-FU/FA:安全性*403020100CassidyJetal.AnnOncol2002;13:566–75VanCutsemEetal,BritJCancer2004希罗达的联合方案•临床试验已经证实希罗达至少与5-Fu/CF疗效相当，因此希罗达为基础的联合化疗也进入临床应用。做为一线方案，尤其适应年老体弱的病人．•有两项Ⅱ期临床试验的研究表明，希罗达联合伊立替康（XELIRI）或奥沙利（XELOX），结果有效率分别为44%和55%，中位TTP分别为6.7个月和7.6个月．支持XELIRI和XELOX方案作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。XELIRI与FOLFIRI或IFL的比较XELIRI1(n=52)IFL2(n=264)FOLFIRI3(n=145)反应率(%)463133中位TTP(月)7.16.96.5中位OS(月)15.615.017.41PattYZetal.EurJCancer20032GoldbergRetal.JClinOncol20043DouillardJYetal.Lancet2000XELOX最新资料•2007年ASCO年会公布的数据显示，XELOX(口服希罗达联合静注奥沙利铂)不但与静脉剂型同样有效，而且可以减少患者的医院或诊所的复诊、往返及逗留时间，尤其是使XELOX的大肠癌患者将省时160小时以上的静脉注射治疗时间。•对一项大型Ⅲ期国际间的试验进行数据分析显示，患者使用XELOX的生活质量明显优于传统静注5-Fu和奥沙利铂，而疗效则相同.结论XELOX和XELIRI方案也可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案.S-1的应用S-1是一种新型的氟尿嘧啶衍生物的口服制剂，其中吉美嘧啶的成分能够抑制5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血液和肿瘤组织中5-Fu的有效药物浓度。S-1的应用•一项Ⅱ期研究以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗失败的病人为研究对象，应用S-1做二线治疗。•在26个可评价病例中，有效率为14.3%，疾病控制率为42.9%，中位TTP为91天，总生存期为414天。副作用可以耐受.NCCN推荐的晚期大肠癌的化疗方案（1）FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV200mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复（2）FOLFOX6奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后1200mg/m2/d×2持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)每2周重复NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案（3）CapeOX(XELOX)奥沙利铂130mg/m2,第1天卡培他滨850-1000mg/m2,每日2次,持续14天每3周重复（4）FOLFIRI伊立替康180mg/m2静脉滴注30-120分钟,第1天LV400mg/m2与伊立替康同时输注,持续时间相同,在5-Fu之前,第1天和第2天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案（5）伊立替康180mg/m2静脉滴注30-120分钟,第1天LV400mg/m2与伊立替康同时输注,持续时间相同,第1天;5-Fu400mg/m2静脉推注,第1天,然后2400mg/m2,输注46-48小时;每2周重复（6）贝伐单抗5mg/kg静脉滴注,每2周重复+5-Fu+LV或FOLFOX或FOLFIRI（贝伐单抗+含5-Fu的方案）•NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案（7）贝伐单抗7.5mg/kg静脉滴注,每3周重复+CapeOX卡培他滨2000-2500mg/m2/d分两次口服,第1-14天,随后休息7天;每3周重复(8)Roswell-Park方案LV500mg/m2静脉滴注2小时,第1,8,15,22,29和36天5-Fu500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注,第1,8,15,22,29和36天每8周重复NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案•(9)双周方案•LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天•5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复(10)5-Fu/LV(sLV5Fu2)LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天简化的双周静脉Fu/LV(sLV5Fu2)序贯5-Fu400mg/m2静脉推注,然后1200mg/m2/d持续静脉输注×2持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)每2周重复NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案(11)单周方案LV20mg/m2静脉滴注2小时5-Fu500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注每周重复（12）伊立替康伊立替康125mg/m2静脉滴注30-90分钟,第1,8,15,22天每6周重复伊立替康300-350mg/m2静脉滴注30-90分钟,第1天每3周重复NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案(13)西妥昔单抗±伊立替康•西妥昔单抗首次剂量400mg/m2输注,然后每周250mg/m2•±伊立替康300-350mg/m2静滴