国内外洁净区标准

1国内外洁净区标准探讨国外标准回顾现有标准的误区标准执行中的问题2英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每立方英尺中的粒子数有100个。1米=3.28英尺1米3=35.29英尺3公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级级别、定义及概念3洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表aWHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D4USP281116引用了209E、ISO对洁净级别划分标准范围级别名称≥0.5μm电子工业国际制(公)美国惯用(英)粒子数/m3粒子数/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制药工业M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－100000002830005USP281116对制药业洁净级别标准表区域级别浮游菌CFU/m3表面菌*手套*衣服*关键区M3.510033351003335控制区M5.51000020510地1020控制区100000100－－－表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法24-30cm26关键区指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120％)就已足够。如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还需加大。FDA87无菌生产指南，04-09新版（摘录）7从以上资料可以看出以下几点:洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入USP1116在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区有气流组织＋风速的要求悬浮粒子动态连续监控的要求也要求对沉降菌进行监控美国的洁净度标准8欧盟GMP2002微粒指标*A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）级别分动态及静态；5μm：1应视作不检出应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定静态（b）动态（b）级别尘粒最大允许数/m3（a）≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μmA35001（e）35001（e）B（c）35001（e）3500002000C（c）3500002000350000020000D（c）350000020000不作规定（f）不作规定（f）9欧盟GMP2003微生物指标微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各数值均为平均值。（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。10WHOGMP2002微粒标准新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO技术报告902，2002A级没有要求连续微粒测试级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm5.0μm0.5-5.0μm5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定11WHOGMP-2002说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。12WHOGMP-2002说明-2A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小，虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标准。13级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度14a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区(高风险区)有风速及气流组织要求c)对关键作业采用双重安全措施B＋A级d)欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执行标准--关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出。国际GMP规范对洁净度要求的特点15中国GMP（1998修订）洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μmCFU/立方米CFU/皿(Ф90mm半小时)100级≤35000≤5110000级≤350000≤2000≤1003100000级≤3500000≤20000≤50010300000级≤10500000≤60000≤100015我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）16《规范》98不足处标准不如1992年的明确，98年修订时，层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确。层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际上B级指标（动态），作为百级的标准（静态），与WHOGMP相差比较大。不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低《规范》对SVP，不要求层流保护孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。17对平面布局影响大的条款-A无菌操作区中的水池及地漏WHOGMP1992无菌药品附录17.17Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：无菌操作区应避免设置水池及地漏欧盟GMP1997无菌产品附录第26款中规定：无菌操作区禁止设置水池及地漏现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏此条款不适用于可最终灭菌产品18对平面布局影响大的条款-2在过大、过复杂更衣室的同时许多设计不分无菌控制万级及非无菌控制万级混淆了无菌及非无菌控制区的界限降低了标准增大了污染的风险浪费了投资19送风速度和换气次数达到动态洁净度标准，须一定的条件换气次数，单位：次/小时总送风量÷房间体积风速，层流要求0.45（1±20%）米/秒折算-比较二者有级别差异（次页）20层流与高效送风的效果比较设高效过滤器的面积为1平方米，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时的送风量所相当的换气次数0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米1620m3÷（1m2×2.5m）=648次/小时乱流100级，一般30-50次/小时即可不少企业以高效送风替代层流是没有理由的SVP灌装取消层流也是不安全的21DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3μm,3500个/升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含80～100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于0.3m3/min。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面50～100mm。高效空气过滤器（HEAP）性能试验22下游侧0.3μm和0.5μm粒径分别＜3×10-4与1×10-4，作合格论如某点读数的窜透率＞0.01％，说明该点有泄漏，应修补累计修理面积＞总面积的5%时，过滤器应报废。检漏评价23仪器：热球风速仪精度0.01m/s±3%,量程0~30m/s，集风罩。方法用集风罩住送风口，测出风口平均风速风速测试风罩顶棚测口