2013-Q1恩替卡韦

经注册申请人授权，恩替卡韦与卡培他滨片CTD资料仅限于2013年药物研发与评价研讨班使用，不得挪作他用。为便于会议使用，已对研究资料及相关数据进行了修改，且研讨班的评述意见不代表对申请人申报该品种的真实审评意见。浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第1页共22页2.3.S主要研究信息汇总表（原料药）浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第2页共22页2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称中文通用名：恩替卡韦(Entikawei)英文通用名：Entecavir(EntecavirMonohydrate)化学名：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物化学文摘（CAS）号：209216-23-9其他名称：CAS名称：2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-onemonohydrate2.3.S.1.2结构结构式：HOHONNHNNONH2.H2O分子式：C12H15N5O3•H2O分子量：295.29立体结构：恩替卡韦结构中含3个手性碳原子，产品为1S,3R,4S构型。多晶型现象：本品有多晶型现象，本公司产品为一水合物。浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第3页共22页2.3.S.1.3理化性质理化项目性质描述性状本品均为白色或类白色粉末。熔点经查找默克索引，本品熔点220C；经DSC检测有多个吸热峰，可参考3.2.S.3.1。比旋度本品比旋度在+24至+28范围内（0.01g/mL,DMF:甲醇=1:1）。溶解性本品在二甲亚砜中易溶，在乙醇和甲醇中微溶，在水和异丙醇中极微溶解，在丙酮、乙醚和正己烷中几乎无溶。溶液pH经查找默克索引，本品的饱和水溶液在250.5°C的pH为7.9。分配系数文献值暂无法找到。解离常数文献值暂无法找到引湿性本品在温度25℃、相对湿度80%2%条件下24小时的吸湿增重量在0.2%以下，故本品几乎无引湿性。晶型经文献报道，本品有多晶型现象，本公司产品为一水合物晶型。溶剂化物、水合物本品为一水合物（水分5.8-6.5%）。颗粒度（仅供参考）本品经马尔文光衍射法检测，D90约为8-50m，D50约为2-10m，D10约为5m。结果仅供参考，根据客户要求可进行进一步粉碎。微生物限度细菌数10CFU/g，霉菌和酵母菌10CFU/g，大肠埃希菌未检出。浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第4页共22页2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商公司/生产商名称公司/生产场地地址职责浙江华海药业股份有限公司地址：浙江省临海市汛桥邮编：317024电话号码：[phone]传真号码：[phone]联系人：xxx，总经理助理联系人手机：139xxxxxxx邮箱：[e-mail]网址：原料药工艺研究，原料药生产，质量研究和放行检验，稳定性研究。2.3.S.2.2生产工艺和过程控制1.合成路线：如下图，参见申报资料3.2.S.2.2（第7页）浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第5页共22页OBnOHONNNNOBnNH2MMTCl/DMAP/TEAOBnOHONNNNOBnHNDCMOBnOONNNNOBnDMP,DCMNystedreagentHCl,THF/MeOHOBnONNHNNONH2HOHONNHNNONH2BCl3,DCMPhPhOHNPhPhOOBnONNNNOBnHNPhPhOSM:N-4中间体1:N-5中间体2:N-6中间体3:N-7中间体4:N-8恩替卡韦TiCl4,THFH2O,EtOH中间体5:N-9成品步骤1步骤2步骤3步骤4步骤5步骤6粗品质控点1过程监控质控点2质控点3质控点4缩写备注:MMTCl:4-甲氧基三苯基氯甲烷DMAP:4-二甲氨基吡啶DMP:戴斯-马丁试剂(Dess-MartinPeriodinane)TEA:三乙胺DCM:二氯甲烷THF:四氢呋喃浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第6页共22页2.工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（第8-16页）3.生产主要设备：参见申报资料3.2.S.2.2（第17页）4.工艺描述：恩替卡韦的合成以恩替卡韦-4为起始原料，先与4-甲氧基三苯基氯甲烷缩合，柱层析提纯得恩替卡韦-5，恩替卡韦-5在戴斯-马丁试剂作用下氧化生成恩替卡韦-6，恩替卡韦-6在Nysted试剂作用下亚甲基化，再柱层析提纯得到恩替卡韦-7，恩替卡韦-7在盐酸溶液中水解生成恩替卡韦-8，恩替卡韦-8在三氯化硼二氯甲烷溶液中脱保护生成恩替卡韦粗品，结晶析出。恩替卡韦用乙醇精制，并粉碎过筛包装得成品。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（第18-26页）。5.大生产的拟定批量：0.2~3.0kg/批2.3.S.2.3物料控制参见申报资料3.2.S.2.3（第27-44页）2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制1.关键步骤及其关键工艺参数生产工艺中所有的关键步骤和关键工艺参数见下表：关键步骤关键工艺参数关键工艺参数控制范围步骤6精制烘干的温度xx5℃关于关键步骤和关键工艺参数的确定详细过程请参见申报资料3.2.S.2.4（第45-50页）。2.中间体控制参见申报资料3.2.S.2.4（第51-66页）。浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第7页共22页2.3.S.2.5工艺验证和评价恩替卡韦产品验证文件VLDA-11-041。详细信息参见申报资料3.2.S.2.5（第67-75页）。2.3.S.2.6生产工艺的开发恩替卡韦化合物专利EP481754于1991-10-16年申请，美国2015-02-11到期，欧洲2016-10-16到期，无中国同族专利。浙江华海药业股份有限公司结合国内外相关专利文献，主要确定五条制备恩替卡韦的合成路线，通过努力摸索，基于化合物专利路线，昀终确定了我们的生产工艺。并于2011年12月到2012年3月完成了工艺验证，连续生了三批，并于2012年3月对验证三批开始进行稳定性研究。详细信息见申报资料3.2.S.2.6（第76-84页）。工艺研究数据汇总表如下：浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第8页共22页批号试制日期试制地点试制目的/用途批量收率工艺样品质量（关注项目）含量水分对映体非对映体总杂质比旋度G-NTKW-20110525022011.05.25实验室小试，确认工艺1-10g90.1%与3.2.S.2.2一致—6.1%0.03%——+27.0G-NTKW-20110528032011.05.28实验室小试，确认工艺1-10g88.5%与3.2.S.2.2一致99.89%(纯度)6.2%0.06%—0.12%+26.8G-NTKW-2011060103B2011.06.01实验室小试，确认工艺1-10g86.8%与3.2.S.2.2一致99.93%(纯度)6.2%0.05%—0.07%+27.5ntkw-0628-502011.06.28实验室确认工艺参数，成品烘干温度50℃——成品烘干温度50℃（同3.2.S.2.2）99.80%(纯度)———0.22%(单个昀大:0.05%)—ntkw-0628-602011.06.28实验室确认工艺参数，成品烘干温度60℃——成品烘干温度升至60℃以上99.73%(纯度)———0.27%(单个昀大:0.10%)—ntkw-0628-702011.06.28实验室确认工艺参数，成品烘干温度70℃——成品烘干温度升至70℃以上99.72%(纯度)———0.28%(单个昀大:0.11%)—5275-11-0012011.12XI车间中试放大，试产100-200g85.35%与3.2.S.2.2一致，制成恩替卡韦成品99.1%6.3%0.03%B:0.05%C:N.DD:N.D0.3%(单个昀大:0.08%)+265275-12-0012012.3XI车间工艺验证/稳定性研究100-200g87.04%与3.2.S.2.2一致，制成恩替卡韦成品100.2%6.2%N.DB:0.05%C:N.DD:N.D0.36%(单个昀大:0.08%)+265275-12-0022012.3XI车间100-200g86.61%100.0%6.2%0.04%B:0.07%C:N.DD:N.D0.42%(单个昀大:0.08%)+265275-12-0032012.3XI车间100-200g85.82%100.0%6.2%N.DB:0.06%C:N.DD:N.D0.37%(单个昀大:0.08%)+26浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第9页共22页2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质1.结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段（IR,UV,MS,H-NMR,C-NMR），本公司生产的恩替卡韦结构确定如下。详细请参见附件结构确证报告。确证结构样品信息HOHONNHNNONH2.H2O分子式：C12H15N5O3•H2O分子量：295.29批号：201112-33来源：浙江华海药业股份有限公司精制方法：按照生产工艺合成，参见3.2.S.2.2，无特别精制。2.理化性质恩替卡韦结构中含有3个手性碳原子，产品为1S,3R,4S构型。常规理化性质参见3.2.S.1.3；其他理化性质包括比旋度、熔点、溶解性、引湿性、粒度、晶型、溶剂化物和/或水合物、微生物检查的详细信息参见3.2.S.3.1。多晶型的研究方法和结果：根据文献晶型报道及XRD表征参数，结合连续生产样品的晶型一致性，影响因素试验和强制降解条件下的晶型稳定性，以及加速稳定性和长期稳定性中对晶型的考察，确定华海生产的原料药恩替卡韦产品为一水合物晶型。溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：总和本品的晶型研究结果、日常控制和工艺过程，本公司生产的恩替卡韦成品为一水合物。粒度检查方法和控制要求：经马尔文光衍射法检测，D90约为8-50m，D50约为2-10m，D10约为0.5-5m。详细信息参见3.2.S.3.1。浙江华海药业股份有限公司恩替卡韦保密文件模块:2质量部分版本号:CN-01模块:2.3.S原料药日期:2012-11-15恩替卡韦主要研究信息汇总表（CTD）第10页共22页2.3.S.3.2杂质已鉴定杂质情况分析杂质名称(俗名)杂质结构是否定入质量标准控制限度杂质来源杂质A(对映异构体)HOHONNHNNONH2.H2O是0.2%副产物，对映异构体(1R,3S