化疗后骨髓抑制-整理

化疗后骨髓抑制的预防与处理01030402关于FN的NCCN指南PEG-rhG-CSF津优力rhG-CSF-瑞白化疗后骨髓抑制目录PART01化疗后骨髓抑制化疗后骨髓抑制•骨髓抑制是肿瘤化/放疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性，表现为白细胞（WBC）总数、中性粒细胞（ANC）绝对数和血小板减少等化疗生长活跃细胞肿瘤细胞骨髓造血干细胞皮肤及附属器子宫内膜卵巢抑制消化道粘膜化疗后骨髓抑制骨髓抑制的危害•造成机体抵抗力下降，引起感染•限制肿瘤化疗剂量和频率，影响化疗效果控制骨髓抑制的意义•提高机体抵抗力，减少感染机会•加大肿瘤化疗剂量•缩短肿瘤化疗间隔时间•应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤化疗后骨髓抑制控制骨髓抑制的方法国内外研究结果表明，重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各种原因所致的中性粒细胞（ANC）减少症，减轻骨髓抑制造血系统毒性反应分级（据WHO化疗毒副作用分级标准）血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～7965白细胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.91.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.90.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～4925出血无瘀点轻度出血明显失血严重失血特点粒细胞化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型血小板红细胞比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型出现的时间更晚临床表现粒细胞减少血小板减少红细胞减少感染出血贫血粒细胞减少中性粒细胞下降易致感染，与其下降程度和持续时间有关。ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。ANC0.5*109/L，78%的败血症和90%的播散性真菌感染。ANC0.1*109/L，持续3周所有患者感染，持续6周严重感染，死亡率达80%。FN——粒缺伴发热•单次体温：口表≥38.3℃或≥38.0℃持续1h以上+•中性粒细胞减少：500中性粒细胞/mcl或1000中性粒细胞/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至≤500中性粒细胞/mclNCCN指南粒缺伴发热的定义：FN危害严重•出现明显感染或隐性感染超过的60%，•发生菌血症的超过20%•FN致死率高达14%实体瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%2、FN患者死亡率高一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于感染致命1、FN患者感染率高FN患者MASCC风险指数评分特征分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压（收缩压90mmHg）5无COPD4实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2MASCC：多国癌症支持治疗学会高风险患者：MASCC评分21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗FN治疗后评估及后续处理48小时后回顾治疗患者无发热且ANC0.5*109/L发热持续低危高危静脉抗生素治疗的患者考虑改予口服口服抗生素治疗的住院患者建议出院病因不明的患者建议停止氨基糖甙类，与静脉治疗病因明确的患者，针对病原菌进行治疗稳定的患者，继续原治疗方案病情恶化的患者，建议咨询感染内科医师或临床微生物学家化疗导致的血小板减少(CIT)•多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、GEMZAR（盐酸吉西他滨）、L-OHP（奥沙利铂）等药物•容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者•血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续化疗，甚至死亡血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后血小板减少可导致出血，推迟化疗或减低剂量减少化疗剂量可影响患者生存609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年CIT导致出血风险增加PLT低于50×109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查PLT低于20×109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血）PLT低于10×109/L有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）CIT的诊断及分级治疗方法1.血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109／L或至血小板较用药前升高50X109／L。2.需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100X109/L血小板75×109／L的无出血者，需使用rhTPO（重组人血小板生成素）和(或)rhlL-11以达手术要求。3.对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用重组人白细胞介素药物治疗•目前治疗血小板减少症的药物主要为：TPO（血小板生成素）的应用•预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后6-24小时开始。•治疗性应用：III-IV度血小板减少。•剂量：TPO300U（1μg）/kgscqd。•停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高＞50*109/L时及时停药。TPO的不良反应•发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等•可造成血小板过度升高，治疗期间应密切随访血象，及时停药。•严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。IL-11的应用•预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后24-48小时开始。•治疗性应用：血小板减少时。•剂量：IL-1125-50μg/kgscqd。•停药指征：应用7-14天，或血小板恢复正常时及时停药IL-11的不良反应•心慌、心悸：有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。•血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。CIT的预防•CIT出血的高风险因素：•既往有出血史；•化疗前血小板75X109／L；•接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗；•肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；•体能评分12分；•既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。CIT次级预防的注意事项•对于上一个周期血小板最低值50×109／L、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10～14d注射rhTPO，300U／kg，每日或隔日1次，连续7-10d•rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值50×109／L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使用rhTPO，300U/kg·次预防出血•输注血小板的适应症：＊PLT5*109/L＊PLT10*109/L，伴发热或出血症状•输注新鲜冰冻血浆：补充凝血因子•防止出血发生，避免用力擤鼻、刷牙、剃须，尽量减少创伤性操作，必要时可用药物推迟经期•避免使用具有抗凝作用的药物•预防性应用止血药肿瘤相关性贫血的概述化疗导致的贫血•化疗药物损伤造血干细胞。•化疗药物导致溶血性贫血：DDP（顺铂）、MMC（丝裂霉素）、FLU（氟达拉滨）。•铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO生成。•合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。肿瘤相关性贫血的治疗－输血治疗《肿瘤相关性贫血临床治疗实践指南》输血的问题：病毒感染丙型病毒性肝炎肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。根据近期检查血红蛋白下降值≥2g／dL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等肿瘤化疗相关性的EPO治疗时机a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁。EPO使用方法和剂量EPO300IU，每周3次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂a.bEPO150IU，每周3次，皮下注射，1疗程4～6周有反应（第8～9周Hb上升≥1g/dl）继续治疗在化疗疗程内Hb处于基线水平酌情增加EPO剂量•任何情况下Hb≥12g/dl,则停止使用EPO，•如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗在化疗疗程内Hb持续下降进行输血，a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度为1～2g/dl），因此EPO的使用剂量应个性化考虑，表中的使用剂量仅供参考。无反应有反应（Hb上升≥1g/dl）输血和EPO治疗所致血栓的预防高危血栓者评估《肿瘤相关性贫血临床治疗实践指南》血栓形成风险评估，以作相应预防•血栓栓塞史•遗传变异•血液高凝状态•化疗前血小板计数升高•高血压•类固醇•长期制动•近期手术•多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺•激素类药物等•抗血管生成抑制药物应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dl时可以停药，要注意高Hb出现，对于有血栓形成的高危人群[1]，见指南5，应采用低分子肝素治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可每日2次。一般应用1～2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物。亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深部静脉血栓。参考2012NCCN肿瘤与血栓治疗指南。化疗后骨髓抑制小结关注化疗的骨髓毒性•常见不良反应、肿瘤治疗的剂量限制性毒性•对肿瘤治疗产生不利影响：•并发症增加死亡率（特别是FN出现）；•推迟化疗或减低剂量，进而影响疗效。重视预防•关注骨髓抑制高风险患者，并采取积极的预防措施。•预防性预防性使用PEG-rhG-CSF可以显著降低粒细胞较少及其并发症的发生。•次级预防应用TPO降低CIT的发生风险PART02NCCN指南初级预防(NCCN2017指南)评估患者化疗方案发生FN的风险:发生FN风险20%：预防性使用发生FN风险10%-20%：评估患者其他风险因素后考虑使用高龄（尤其是65岁以上）是发生重度中性粒细胞减少的最重要风险因素（见NCCN老年人肿瘤指南）次级预防(NCCN2017指南)对先前化疗周期进行评估，如果前一周期患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期预防性使用G-CSF（剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数，可能影响化疗的计划剂量）治疗性应用CSFs中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSF出现中性粒细胞减少性发热cCSF在目前化疗中的应用表现患者接受CSFs预防性治疗中性粒细胞减少性发热患者的治疗继续CSFs治疗不再应用CSFs患者未接受过CSFs预防性治疗不存在感染相关并发症危险因素存在感染相关并发症危险因素不应用CSFs考虑使用CSFs患者接受过长效非格司亭预防性治疗FN高度风险化疗方案（20%）乳腺癌：剂量密集型AC→T（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）TC（多西他赛、环磷酰胺）TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）*发生FN风险20%：预防性使用FN中度风险化疗方案（10%-20%）乳腺癌：多西他赛CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）经典方案AC（多柔比星，环磷酰胺）+序贯多西他赛（仅紫杉烷类部分）FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）+序贯多西他赛紫杉醇21天方案*发生FN风险10%-20%：评估患者其他风险因素后考虑使用危险因素FN中度风险化疗方案（10%-20%）•ECOG评分差•肾功能不全•肝功能障碍，胆红素升高•HIV感染患者•老年患者，特别是年龄大于65岁•既往接受过化疗或放疗•前期存在中性粒细胞减少或肿瘤累及骨髓•治疗