恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病床诊疗专家共识

江泽飞于世英等执笔孙燕院士指导恶性肿瘤骨转移概述骨转移的诊断骨转移的治疗双膦酸盐的应用主要内容恶性肿瘤尸检的骨转移发生率原发肿瘤发生率乳腺癌47～85％前列腺癌33～85％肺癌30～55％甲状腺癌28～60％肾癌33～40％约80％的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起骨转移的临床特征•通常为多发转移–单发转移者仅占10％•转移部位：–多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占80％–其次是肋骨、股骨、肱骨•生存期：–中位OS：3～12月不等–影响预后因素：原发肿瘤部位、KPS、有无伴发内脏转移、有无高钙血症、年龄等MizumotoM,etal.IJROBP2011.骨转移的疗效评价•FDA:–骨相关事件（SkeletalRelatedEvent,SRE）是恶性肿瘤骨转移的疗效评价标准–SREs几乎涵盖了骨转移可能引发的客观、可评价的所有关键事件JohnR,etal.JournalofClinicalOncology,2003.SRE的定义SRE可能的并发症病理性骨折愈合时间延长1外科固定或人工假体置换2骨折相关死亡率升高32%3骨放疗每日需要重复就诊，接受脊髓压缩治疗4骨髓抑制，全血细胞减少4放射性肺炎4骨手术需住院治疗增加死亡率2脊髓压迫剧烈疼痛5不可逆的下肢轻瘫或截瘫6长期使用麻醉药止痛6恶性肿瘤引起的高钙血症心力衰竭昏迷死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.JacofskyDJ,etal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.骨相关事件骨痛的重新出现或加剧50%~90%病理性骨折椎体压缩、变形10%~40%脊髓压迫（SCC)＜10%骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）骨转移病灶进展高钙血症10~20%严重影响生活质量Skeleltalrelatedevent(SRE)检查方法骨转移筛查及检查方法的主要依据——影像学检查ECTX线CTMRIPET-CT骨活检骨代谢生化指标ECT（放射性核素全身骨显像）•恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法•不作为确诊依据•诊断效能：–敏感性：62%~98%–假阴性率：3%~8%–特异性：67%~70%–假阳性率：33~40%X线/CT/MRIX线CTMRI骨转移诊断的最基本、最主要的方法敏感度低，仅44％－50％骨转移诊断敏感度高特异度较高骨转移诊断敏感性和特异性均较高敏感性：82%-100%特异性：73%-100%注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR不是判断骨破坏的最可靠方法，因此专家组对MR用于骨转移确诊检查尚存在争议。•PET-CT扫描可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤敏感性：62－100％；特异性：96－100％•活检组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法•骨代谢生化指标已显示一定的应用前景目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法其它方法恶性肿瘤骨转移的诊断流程骨ECT（骨痛、骨折、高钙血或常规检查）X线/CT/MRI(骨扫描异常)骨转移常规检查：-血常规、肌酐、血钙、肝肾功能及生化指标-胸、腹、骨盆影像学检查建立科学合理的骨转移综合诊疗体系外科手术放射治疗分子靶向治疗化学治疗内分泌治疗双磷酸盐类治疗总则目标：缓解疼痛，恢复功能防止或延缓骨相关事件（预防首次和再次SRE）方案：个体化综合治疗改善生活质量首要目标对症支持治疗双膦酸盐治疗外科手术止痛药物治疗放射治疗抗肿瘤治疗治疗手段骨转移的治疗手段止痛药物治疗•癌症疼痛药物止痛治疗原则：–口服及无创途径给药–按阶梯给药–按时给药–个体化给药–注意具体细节•止痛药物选择：–轻度疼痛（1~3分）:非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物–中度疼痛（4~6分）：阿片类止痛药＋非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物–重度疼痛（7~10分）：强阿片类止痛药＋非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物外科治疗－适应症•负重长管状骨内固定的适应证：–即将发生骨折–已发生骨折–病变直径2.5cm–病变50%皮质–完全溶骨–负重下疼痛–放疗后疼痛•脊柱转移癌的适应症：–神经功能受损–脊柱不稳定–即将发生骨折–疼痛•骨盆转移癌的适应症：–髋臼即将或已发生病理骨折–顽固性疼痛–对侧即将发生骨折而需外科治疗•高度恶性侵袭性原发肿瘤•预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期很短•经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转•全身多发骨破坏•涉及多器官转移•全身一般条件差，有手术禁忌症外科治疗－禁忌症放射治疗•作用机理：–抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加–产生大量血管纤维基质–成骨细胞活性增加，形成新骨–溶骨性病变发生再钙化•一般在放疗后3-6周开始，高峰在2-3月放疗的疗效•放疗缓解骨痛的疗效：–PR+CR：59～88%–CR：20～50％–对于骨痛缓解者，55～70％的患者不会在原治疗区域复发–尚无明确证据证实骨痛缓解率与病理类型相关•放疗显效时间：–约50％的骨痛在放疗开始后1～2周内出现缓解–约90％的疼痛在3月内达到缓解–放疗显效前仍需使用止痛药物治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2010年版）外照射•体外照射：骨转移放射治疗的首选方法•适应证：–有疼痛症状的骨转移灶–脊髓压迫症–选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）•常用剂量及分割方式：–3000cGy/10F–2000cGy/5F–800cGy/1F内照射•放射核素治疗：–属于全身治疗–非首选治疗手段–主要用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等•适应证：–酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛骨转移患者•注意事项：–发生严重骨髓抑制（血小板下降）的风险较高，且恢复较慢(约12周)双膦酸盐的机理•机理：•抑制破骨细胞介导的骨吸收作用–直接改变破骨细胞的形态学,干扰破骨细胞功能–在骨表面形成一个浓度梯度,干扰其他细胞对破骨细胞的激活–改变骨基质的活性双膦酸盐的疗效•双膦酸盐治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少30％～50％SRE的发生•长期用药安全性好•不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药骨转移治疗：双膦酸盐的适应症证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：降低骨相关事件：治疗高钙血症：IIIAAA共识推荐共识推荐共识推荐常用双膦酸盐分类及使用方法不含氮类口服&静脉含氮类静脉氯膦酸盐（固令）1500mgiv4h1600mg1/d帕米膦酸盐60/90mgiv伊班膦酸盐6mgiv唑来膦酸盐4mgivBisphosphonates:IndicationsIndication高血钙镇痛SREs预防骨转移预防复发转移CLOD✔✔✔✔？✔？PAM✔✔✔ZOL✔✔✔IBAN✔✔✔共识观点：何时使用双膦酸盐共识观点推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐影像学诊断是骨破坏，即使没有症状√骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏√骨扫描异常，平片正常，且CT或MRI未显示骨破坏√ECT异常的，X线（或是CT）证实的骨转移者√治疗骨转移所致的疼痛√对于存在骨转移高风险患者预防使用√共识观点：双磷酸盐使用时间开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用持续用药时间：建议持续用药6个月以上停药指征：出现不能耐受的不良反应示例：乳腺癌骨转移专家共识骨转移治疗：双膦酸盐•双膦酸盐药物选择：—目前临床应用的双膦酸盐体外活性差异很大，但临床疗效相似。帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析结论：帕米膦酸二钠组与唑来膦酸组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率无显著性差异JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26唑来膦酸和帕米膦酸二钠治疗乳腺癌骨转移或多发性骨髓瘤骨病的Ⅲ期、随机对照研究结论：帕米膦酸二钠与唑来膦酸减少骨相关事件无显著性差异RosenLSetal.CancerJ2001;7:377-387骨转移治疗：双膦酸盐•双膦酸盐药物选择：——关注双膦酸盐的不良反应，特别需要关注肾安全和颌骨坏死的风险骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应•流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）•胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）•低磷血症（无明显临床症状）•肾功能不良（监测肾功能）•下颌骨坏死（唯一不可逆副反应，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）双膦酸盐类药物主要不良反应的可能机制1、流感样症状1•焦磷酸类似物——抑制焦磷酸合酶，影响细胞正常氧化呼吸功能，引起血中乳酸和丙酮酸升高，导致肌痛骨痛等。2、肾损害2•抑制肾小管内皮细胞分化并诱导其凋亡，导致肾小管损害。3、下颌骨坏死3•抑制血管内皮细胞分化诱导凋亡，内皮细胞损害后利于血栓的形成,导致营养骨的终小动脉发生闭塞,形成骨坏死。1、中国医药报，第B04；2011-02-22；2、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;3、房桂珍，李为民，刘东刚。双膦酸盐类药物引起的下颌骨坏死。中国肿瘤临床。2007.34（18）骨转移治疗：双膦酸盐•双膦酸盐药物选择：－个体化的治疗原则：建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、患者意愿选择药物及给药途径。恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P18骨转移治疗：双膦酸盐•双膦酸盐药物选择：——尽管所有的双膦酸盐都存在严重不良反应风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。SFDA，《关于双膦酸盐药物的不良反应》，2011年04月15日双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.1、在治疗骨转移的临床试验中，使用唑来膦酸的病人有9%-15%出现了肾功能减退;2、FDA不良事件报告系统2001年8月到2003年3月唑来膦酸引起的肾功能衰竭72例，有27例需要透析治疗，且已有18人死亡，发生时间1-242天，给药次数1-7次。2003年FDA11、加拿大卫生部警告唑来膦酸导致肾衰竭的危险；2、要求患者在使用任何一种剂量的唑来膦酸之前，医生应对其进行肾功能检查。对于存在严重肾功能不全的患者不建议使用。2005年加拿大卫生部21、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（总第7期）。双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.1、唑来膦酸比其他栓磷酸盐类产生更多肾损害和肾衰竭；2、尽管唑来膦酸导致肾功能恶化通常表现为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。2010年澳大利亚不良反应咨询委员会31、使用双膦酸盐药物时应关注患者健康状况，应针对患者不同状况调整治