药物化学

药物化学概述：定义及基本常识第一节药物化学的起源与发展第二节药物的命名第一章绪论Introduction概述1、药物的含义、分类(1)药物：预防、治疗或诊断疾病，调节人体功能的特殊化学品。(2)分类：按来源分、按作用部位分、按治疗疾病分、按化学结构分…2、药物的特性与作用：物质性和生物活性并不产生新的生理功能：补充不足、激动作用、抑制作用化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学3、药物化学的定义与学科地位(1)定义：药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。(2)学科地位：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。药物化学的任务：②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。“化学制药工艺学”③寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。“新药设计”创新药→生产化学药物→临床用药研究①为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学”4、药物化学的研究内容:(1)普通命名与系统命名的规律。(2)与机体的作用规律,构效关系,SAR(3)化学结构、理化性质、合成方法。(4)药物吸收，转运，分布和代谢过程中结构变化的规律。(5)药物的发现、发展的历史。(6)新药创制过程与思维方法等。新化学实体(NewChemicalEntities,NCE)的创制新化学实体药物：指新发现的新化学结构药物5、药物化学的教学特点：(1)药化的学习难度较大。从化学，特别是有机化学到药化之间的跨度很大，难以适应。并且要求有一定的医学知识背景及较扎实的药学基础知识。(2)药化本身前后系统性不强，教学内容牵扯学科太多，规律性不强。(3)内容繁多，本书涉及到1600多个药物。6、学习药物化学的要求：(1)复习有机化学的知识，特别是杂环化学。(2)投影和幻灯的内容基本上按教材顺序编排，结合教材，课前预习，课后复习。(3)结合自己的生活经历，上升到理论，生动、自主地学习。•药物化学中每一具体药物所涉及的主要方面：(1)名称(2)化学结构(3)历史(4)理化性质(5)代谢(6)合成路线(7)构效关系(8)同类药物发现阶段：19世纪~20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。发展阶段：20世纪30年代~60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。设计阶段：20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rationaldrugdesign)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。第一节药物化学的起源与发展1药物的历史神农尝百草，一日而遇七十毒…2传统药物中药、民族药3、起源(1)19世纪唯物论的兴起：药物的化学本质；(2)化学特别是有机化学的发展：a.天然药效成分的分离：阿片→吗啡、古柯叶→可卡因，b.合成化合物药效的发现：水合氯醛、乙醚4药化学科的形成：阿司匹林的合成5、20世纪初至60年代，药化迅猛发展：(1)盲目的新药研究：基于主观体验(2)传统新药研究模式：基于实验药理学进一步药效学试验进一步药理学实验对先导化合物进行结构修饰体内外动物模型进行初筛现有有机化合物（如染料、植物提取物）新化合物的设计及合成药物临床试验5.1、磺胺类药的开发研究：(1)化学治疗药的兴起；(2)从代谢产物中寻找先导化合物；(3)药物合成反应原理的形成：电子等排原理、立体选择原理5.2、青霉素、链霉素：两个里程碑耐药性的出现→半合成青霉素的研发→构效关系的兴起与发展5.3、心脑血管药物的发展：硝酸甘油、利血平、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂(辅以溶栓剂和阿司匹林)5.4、内源活性物质的研究(1)维生素与酶(结构不可改动)(2)激素类5.5、抗肿瘤药物的发展烷化剂、抗代谢、天然抗肿瘤药物……小结：药物化学起源于天然药物化学，随有机化学和生命科学而发展。6、几起重大药害：(1)反应停事件1960s’S-(-)-沙利度胺的二酰亚胺酶促水解生成邻苯二甲酰谷氨酸，渗入胎盘干扰胎儿谷氨酸类转变为叶酸而致畸；欧洲海豹儿，西德1万名，英国600名，日本549名。USA？R-(+)-沙利度胺不易与代谢水解酶结合故不致畸，至今临床仍用此事件直接促进：手性药学的研究；药物三致作用的深入开展。1937，USA，一药厂上市磺胺口服液，溶剂为二甘醇，未作临床试验，造成107人死亡后动物试验证明磺胺并无毒性，毒性来自工业用二甘醇至此USA开始药品审批(2)磺胺酏剂事件1960s’，日本，抗肠道感染药氯碘喹(Viofor)制剂导致斯蒙症7800多人，死亡350人。斯蒙(Smon)症：最初剧烈腹痛，继发视神经障碍和运动麻痹。(3)斯蒙事件现代药物化学的发展7、新药研发模式的转变：(1)针对病症→针对靶标(2)筛选已知化合物→设计药效结构：通过药物设计来发现新药或先导化合物现代新药设计基于疾病发生机制的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计基因治疗药物合理药物设计合理药物设计：根据靶点的分子结构，设计出药效学和药动学性质良好的、选择性作用于靶点的药物。可分为基于结构、基于性质、基于机理的药物设计。DNA2%激素和分泌因子11%核受体2%离子通道5%酶28%未知7%受体45%NatureBiotechnology,2001已知治疗性药物靶标的分类靶标/靶点：受体(Receptor)；酶(Enzyme)；离子通道；核酸(Nucleicacid)：反义技术现代的新药开发与研究的内容先导化合物天然产物、大量筛选、文献专利基本循环临床前研究生物活性测定及药效学试验来源理化性质、3D小分子库3D蛋白质结构、序列库分子生物学受体蛋白质克隆、表达等生物化学受体蛋白质的纯化、结构表征新化合物的合成结构分析和化合物设计SA推测新类似物的预测全新设计以小分子为基础的循环配体3D结构QSAR受体模建3D-QSAR以蛋白质结构模型为基础的循环配体-受体三维结构同源蛋白模建以受体实验结构为基础的循环配体-受体三维结构X-RAYNMR生物信息学和组合化学如有可能新药——创新药物研究新药研究的发现阶段discover新药研究的开发阶段development2200亿美元1997年3300亿美元2000年6000亿美元2010年世界医药市场的总销售额医药：全球经济发展的重要支柱产业我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素…）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学………………………发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究………………………发展阶段批准与市场候选物候选物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物新药5亿美元，10～15年8、药化研究中的新方法新技术手性药学组合化学生物组合化学高通量筛选化学信息学、生物信息学生命科学：分子生物学、结构生物学、基因/蛋白质工程与分子克隆、DNA芯片技术计算机技术：分子模拟、CADD、QSAR、虚拟筛选(分子对接技术)第二节药物的命名通用名(非专有名)化学名商品名学术期刊多用通用名，医生多用商品名HONHCOCH3化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通通用名(非专有名)：(1)《中国药品通用名称》(CADN),1997《中国药品通用名称1998年增补本》(2)INN（国际非专利药品名称）：WHO制定的药物(原料药)的国际通用名(1953)，已被广泛采用。INN的命名原则：a发音拼法清晰明了，名词不宜太长b同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系c应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示(3)英汉化学化工辞典：有权威性，无法律效力《中国药典》收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN化学名化合物的名称代表它的组成和结构，且具有相应的系统性，化合物的名称和结构不致混淆(1)IUPAC(2)CAS(3)中国化学会有机化学命名原则1980化学名的命名方法主体名、官能团、位次母体前的基团次序(1)中文命名：小的原子或基团在先，大的在后。(2)英文命名：按字母顺序排列。次序规则的原则(1)、原子序数大者较优，(2)、逐次比较；(3)、双键可视为连2个相同原子，氯化-4-甲基-3[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)噻唑鎓盐酸盐+·Cl-·HCl药品商品名称命名原则一、由汉字组成，不得使用图形、字母、数字、符号等标志。二、不得使用《中华人民共和国商标法》规定不得使用的文字。三、不得使用以下文字：（一）扩大或者暗示药品疗效的；（二）表示治疗部位的；（三）直接表示药品的剂型、质量、原料、功能、用途及其他特点的；（四）直接表示使用对象特点的；（五）涉及药理学、解剖学、生理学、病理学或者治疗学的；（六）使用国际非专利药名（INN）的中文译名及其主要字词的；（七）引用与药品通用名称音似或者形似的；（八）引用药品习用名称或者曾用名称的；（九）与他人使用的商品名称相同或者相似的；（十）人名、地名、药品生产企业名称或者其他有特定含义的词汇。——《关于进一步规范药品名称管理的通知》（国食药监注[2006]99号）