恶性肿瘤骨转移

恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗天津肿瘤医院沧州分院放疗科袁香坤2014-9序言WHO报告，2000年全球因癌症死亡已超过700万,占全部死亡人数的12%。2006年对临床肿瘤学来说有两个非常重要的事情：国家卫生部公布在2006年恶性肿瘤死亡占居民死亡首位。WHO把肿瘤定位成一种可以控制的慢性疾病；慢性病发生过程相当缓慢，正常细胞是在各种内因和外因长期作用下发生恶变的。在肿瘤发生以后我们希望把它变成一个可以控制的慢性病。要麽治愈；要麽长期带瘤保持正常生活质量。肿瘤预防姑息治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论晚期恶性肿瘤骨转移发生率骨骼是继肺和肝之后第三常见的转移部位。有向骨扩散倾向的肿瘤依次为：前列腺癌（65%-75%），乳腺癌（65%-75%），肾癌（20%-25%），随后为肺癌（30%-40%），甲状腺癌（60%），鼻咽癌（67%-75%）。多发性骨髓瘤累及骨骼所致的骨病发生率为70%-95%。常见的骨转移部位依次为脊柱、骨盆、肋骨、颅骨、长骨近端恶性肿瘤骨转移发病机制恶性肿瘤骨转移到骨骼并释放可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。激活的破骨细胞释放细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解介质，从而形成恶性循环。骨相关事件恶性肿瘤骨转移常导致严重的骨骼病变，包括骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（skeletalrelatedevent，SRE）骨转移类型溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，骨小梁破坏,呈低密度.除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础.成骨细胞增生活跃,钙过度沉积,表现骨密度增加.多见于前列腺癌,乳腺癌,肺癌,肾癌和甲状腺癌.混合性骨转移:包括上述两种改变.骨转移瘤的诊断临床症状疼痛,以夜间痛、安静、休息时加重疼痛早于X线改变突发骨折为部分患者首发症状生化改变碱性磷酸酶升高：80%前列腺癌，32~53%乳腺癌酸性磷酸酶升高：60~70%前列腺癌恶性肿瘤骨转移诊断确诊恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b筛检（ECT）ECT（-）局部症状ECT（+）无有确诊检查•X-ray•MRI•CT•PET-CTc选择检查•骨活检未确诊骨转移骨转移•常规检查：血常规、血生化、血钙和电解质•选择检查：骨代谢生化指标密切观察定期复诊治疗前评估及治疗a.骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等。b.中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。c.由于该检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。诊断检查方法：ECTX线平片CTMRPET-CT骨活检骨转移瘤的诊断X线平片常用和经济方法,敏感性低,特异性高三种典型表现:溶骨性,成骨性和混合性椎体转移瘤骨转移瘤的诊断同位素骨扫描:敏感性高（5%，3~6月）,特异性相对低.有假阳性3%~8%和假阴性约2%表现为放射浓聚或减低区.观察范围广,有下列作用:肿瘤的分期鉴别与疼痛有关的潜在病灶分辨有症状病灶的部位骨转移瘤的诊断CT检查能清晰显示骨骼的结构对骨皮质和骨的矿物质含量改变敏感在评价骨盆,肩胛骨和肋骨的病灶优于MRI但在观察早期骨髓受侵不如MRI肝癌L1椎体和附件转移，CT重建图象肺癌肩胛骨转移骨转移瘤的诊断MRI评价骨髓病变的最佳方法能非常早期发现骨髓转移灶,敏感性与同位素扫描相似,但特异性较高.如白血病,淋巴瘤和骨髓瘤等.对脊柱转移瘤,不但能观察脊柱病变,还能清楚显示脊髓的改变能鉴别良性骨质疏松或肿瘤引起的骨折MRI上溶骨性为T1W低信号,T2W高信号;成骨性为T1W和T2W均低信号转移瘤（成骨型）：T1W、T2W低信号T1WT2W转移瘤（弥漫性骨髓侵润）：T1W低、T2W高信号T1WT2WT1WIT2WIT2WI压脂腰椎转移瘤（肺癌）：男，54岁。T1WI上病变呈低信号，T2WI和T2WI压脂呈高信号。（正常骨髓T1WI上呈高信号，T2WI和T2WI压脂呈低信号）转移瘤（溶骨型）：T1W低、T2W高信号T1WT2W转移瘤伴压缩骨折T1WT2Wtumortumorcordcord骨转移瘤的诊断活检骨的孤立病灶须鉴别原发或转移成骨性转移须活检明确诊断较小病灶可在CT或MRI引导下骨转移疼痛肿瘤相关因子释放破骨细胞活性溶骨性骨质破坏疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素IITNF肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织恶性肿瘤骨转移治疗治疗目的：缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；预防或延缓骨相关事件的发生。恶性肿瘤骨转移治疗治疗原则：无症状、多发骨转移或化疗敏感的骨转移应首选化疗（负重骨除外）负重骨转移，病灶3cm、有病理骨折或骨折倾向、有神经压迫症状、预期存活，应先手术切除固定后再放疗多发骨转移化疗后，个别有症状病灶行局部放疗，如多个部位有症状，可行半身照射或同位素内照射单发骨转移，明确诊断后可行放疗或手术恶性肿瘤骨转移治疗骨转移•骨疼痛评估•骨转移病变范围评估•骨折风险评估•骨外转移及肿瘤病情评估•全身情况评估骨转移基础治疗•对症支持治疗•双膦酸盐•±放射治疗•±全身治疗骨疼痛多病灶骨转移高风险骨折及病理性骨折合并骨外转移•镇痛药物治疗+放疗+•骨转移基础治疗（对症支持+双膦酸盐±全身治疗•骨转移基础治疗（对症支持+双膦酸盐±放疗±全身治疗）+酌情选择全身放射性核素治疗•骨转移基础治疗（对症支持+双膦酸盐±放疗±全身治疗）+手术治疗、或支具、外固定矫形器治疗•骨转移基础治疗（对症支持+双膦酸盐±放疗）+全身治疗治疗前评估治疗个体化选择治疗注：a改善功能状态和生活质量的对症支持治疗b双膦酸盐治疗方案参见C放射治疗原则及方案参见D全身治疗包括:化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等，根据肿瘤病情及身体状况来决定抗肿瘤全身治疗E遵循WHO癌痛治疗原则F全身放射性核素治疗方案见g高风险骨折：H手术适应症：预期生存≥3个月在姑息治疗中，十余年来除了癌痛以外，还发展起来一套针对骨转移和骨相关事件的处理原则。治疗恶性肿瘤骨转移的方法止痛药物治疗双膦酸盐类药物治疗放射治疗手术治疗对症支持与康复治疗化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗骨疼痛止痛药物治疗原则及方法癌症疼痛药物止痛治疗原则：口服及无创途径给药按阶梯给药按时给药个体化给药注意具体细节骨疼痛止痛药物治疗原则及方法轻度疼痛（VAS评分1-3级）：非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物（抗抑郁药、抗惊厥药、神经弛缓剂、糖皮质激素等）中度疼痛（VAS评分4-6级）：阿片类止痛药±非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物重度疼痛（VAS评分7-10级）：强阿片类止痛药±非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物恶性肿瘤骨转移双膦酸盐类药物治疗原则及方法作用机理：双膦酸盐类药物与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位。双膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收、并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收。双膦酸盐类药物治疗第一代：氯膦酸二钠第二代：帕米膦酸、阿仑膦酸钠第三代：唑来膦酸、伊班膦酸骨转移治疗的双膦酸盐药物剂量与用法氯膦酸二钠:1600mg/d，口服；或氯膦酸二钠注射液300mg/d，iv，＞2h,连续5天,之后改为口服制剂;帕米膦酸:90mg,iv，＞2h,每3-4周重复;唑来膦酸:4mg,iv，＞15min,每3-4周重复;伊班膦酸:6mg,iv,每3-4周重复;双膦酸盐类药物治疗开始时间、持续用药时间及停药指征双膦酸盐的主要不良反应流感样症状胃肠道反应低磷血症肾功能不良下颌骨坏死恶性肿瘤骨转移放射治疗放疗用于骨转移治疗的主要作用：缓解骨疼痛；减少病理性骨折的危险；减轻照射区病灶进展。恶性肿瘤骨转移放射治疗骨转移姑息性放射治疗方法及选择•体外照射•放射性核素恶性肿瘤骨转移放射治疗体外照射适应症：适用任何部位的骨转移，止痛作用快用于有骨疼痛的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）。恶性肿瘤骨转移放射治疗放射源：深部X线、60Co及高能X线照射野：对预期生存6个月以上，照射野包括转移灶并适当外放；脊柱照射野包括病变椎体及上下各一个正常椎体体外放射治疗体外放疗常用的剂量及分割方法：300cGY/次，共10次；400cGY/次，共5次；800cGY/次，共1次。注意脊髓剂量40Gy，目前常用DT30Gy/10F/2W恶性肿瘤骨转移放射治疗时间—剂量分割：预后不佳者，短疗程少分割；生存时间长，长疗程多分割（多数研究显示单次照射与多次分割照射，止痛效果相仿）止痛疗效；数天至2周，4周达高峰，8周平稳恶性肿瘤骨转移放射治疗缓解骨痛有效率59%-88%，放疗缓解疼痛需要一定的时间才能显效，因此对于放疗显效前（约3个月内）的患者，及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍需根据患者的疼痛程度使用止痛药。恶性肿瘤骨转移放射治疗半身照射：适用广泛骨转移且骨髓储备正常的病人剂量：每次6Gy~8Gy，剂量率15cGy/min~45cGy/min70%病人48h内疼痛缓解1个月后可重复照射另一半身照射上半身应注意补液，止吐和使用激素，并应予肺校正放射性核素治疗一些可以产生高能ß线的放射性同位素与骨肿瘤有高亲和性和抗肿瘤潜能每4-6月一次，共4~5次，总有效率80.2%应注意骨髓抑制放射性核素治疗89Sr：最常用131I153Sa32P放射性核素治疗选择性用于伴有严重骨疼痛、预期耐受性好的全身广泛性骨转移患者的备选放疗方案。注意：该治疗方法发生骨髓抑制风险较高，且恢复较慢（约12周）。放射性核素治疗止痛作用、显效时间、止痛作用持续时间≈体外照射（生存率、总体疗效、疼痛缓解率）较少出现新的骨转移疼痛病变。骨髓抑制发生率相对较高，而且恢复较慢（约12周)。放射性核素治疗约10%的患者在接受治疗初期，出现短暂疼痛加重现象。禁忌：硬脑脊膜外的病变骨髓抑制慎用于脊柱明显破坏或有明显的病理性骨折风险患者恶性肿瘤骨转移外科治疗能达到长期止痛,保持功能,迅速有效脊柱破坏时,手术包括椎体切除、减压、固定和重建四肢单发转移，可行局部切除和固定恶性肿瘤骨转移激素治疗激素依赖肿瘤的骨转移有效雌激素或睾丸切除：前列腺癌疼痛缓解率70~80%。抗激素药物如三苯氧胺：乳腺癌疼痛缓解率1/3。皮质类固醇激素恶性肿瘤骨转移化疗针对不同原发灶，采用不同的联合化疗恶性肿瘤骨转移各论肺癌骨转移临床诊疗肺癌骨转移发病率：30%-40%预后：一年存活率40%-50%中位生存时间：6-10个月肺癌骨转移的治疗基本治疗目标缓解疼痛，恢复功能预防或延缓SRE的发生肺癌骨转移的治疗手段全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗）手术治疗放射治疗镇痛治疗双膦酸盐治疗（患者同时每日补充500mg钙和400国际单位的维生素D，随食物一起摄入，以预防低钙血症）肺癌骨转移治疗中的不良反应及监测首次注射使用前7-10天应进行血肌酐监测当血肌酐=正常值的2倍或正常的基础血肌酐水平增加=0.5mg/dl（＜1，4mg/dl）或异常基础血肌酐水平增加=1.0mg/dl（=1，4mg/dl），治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内。如果4-8周内仍无法恢复，应该停止使用双膦酸盐治疗。用药过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物，包括非甾体类抗炎药，沙利度胺，放射性造影剂。如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭问题。肺癌骨转移治疗中的不良反应及监测用药过程的监测1.对于血清肌酐＜3mg/dl的病人不需调整剂量。2.应避免滴注时间过快。3.建议所有病人均应定期（3-6个月）监测尿蛋白，如24小时尿蛋白＞500mg应考虑停药直到肾功能恢复正常。肺癌骨转移的治疗间期目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况显著下降或病人不能耐受，一般情况下