磺胺药物的合成

牡丹江师范学院化学化工学院综合性实验报告实验课程有机化学实验实验项目磺胺药物的合成专业应化班级1201学号2012024044姓名张伟楠指导教师贠涛实验时间2013年4月实验序号01实验项目磺胺药物的合成实验时间2014年4月实验室理工楼成员张伟楠一．目的和要求1．学习芳香族化合物硝化、还原、酰胺化、氯磺化等一系列反应的实验通法。2．掌握多步骤合成与分离、结构测定、性能检测等手段，应用色谱、红外光谱等现代测试仪器和技术，了解现代物理实验方法的应用。3．根据反应原理及有关数据，查阅中英文文献，设计磺胺二．实验项目特点百浪多息是一种红色偶氮染料，1932年，在染羊毛时，意外地发现它有抗菌活性。1933，德国的药剂师GerhardDomagk将百浪多息成功地治愈因葡萄球菌感染得败血症的男孩，这是世界上第一次用化学合成药物治愈败血症的实例。进一步的研究表明百浪多息是一种在动物体内有效的抗菌物质，即注射到活的动物体内时才显抗菌活性。在体外，即用实验室培养生长的细菌作试验时，百浪多息不显药物活性。后来发现百浪多息是在小肠内经代谢作用分解成磺胺，磺胺是百浪多息的活性组分，在体内抑制细菌的生长繁殖。这些发现引起了研究磺胺衍生物的极大兴趣，化学合成的磺胺衍生物多达1000种以上，但仅有几种显示出抗菌活性，它们统称为磺胺药物，例如磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺胍和长效磺胺等。这些磺胺药具有更强的抗菌活性，并且副作用和毒性明显低于磺胺。今天，尽管许多因细菌感染的疾病都可以用抗菌素治疗（青霉素、头孢菌素、四环素、氨基葡萄糖苷和大环内脂等）。但磺胺在治疗如疟疾、肺结核、麻风病、脑膜炎、猩红热、鼠疫、呼吸道感染、肠内或尿路感染等疾病方面仍然有其广泛的用途。1三．实验原理以简单的原料合成复杂的分子是有机合成的最重要的任务之一，也是有机合成最有活力的领域。在多步骤有机合成中，由于各步反应的产率低于理论产率，反应步骤一多，总产率必然受到累加的影响。鉴于多步骤反应对总产率的累加影响，人们一直在研究可获得高产率的反应，并改进实验技术以减少每一步的损失，这也是多步骤合成必须重视的问题。磺胺药物是含磺胺基团的合成抗菌药的总称，能抑制多数细菌和少数病毒的生长和繁殖，用于防治多种病菌感染。磺胺药物曾在保障人类生命健康方面发挥过重要作用，在抗生素问世后，虽然失去了先前作为普遍使用的抗菌剂的重要性，但在某些治疗中仍然应用。磺胺药物的一般结构为：H2NSO2NHR磺胺醋酰的制备从苯和简单的脂肪族化合物开始，其中包括许多中间体，这些中间体有的需要分离提纯出来，有的不需要精制就可以直接用于下一步的合成。合成路线：H2NSO2NH2NaOHH2NSO2NHNa(CH3CO)2ONaOHH2NSO2N(Na)COCH3HClH2NSO2NHCOCH3CH3CH2OHNaOHH2NSO2N(Na)COCH3.H2OHNO3H2SO4NO2Fe/HOAcNH2HOAcNHCOCH3ClSO3HNHCOCH3ClO2SNH3H2NO2SNHCOCH31.H3+O2.HCO3-硝基苯是一种重要的有机合成中间体，本身也是良好的溶剂，既可以溶解有机物，也可以溶解许多无机盐（AlCl3、FeCl3等），有时也可以作为反应介质或重结晶的溶剂。本实验通过硝化反应制备芳香族硝基化合物。芳香烃的硝化较容易进行，在浓硫酸存在下与浓硝酸作用，烃的氢原子被硝基取代，生成相应的硝化物。需要指出，根据不同的硝化对象，硝化试剂也不止一种。可以使用浓硝酸和浓硫酸的混合酸，也可以单独使用硝酸或硝酸溶于冰醋酸及醋酸酐的溶液。选择合适的硝化试剂和反应条件，主要根据硝化对象的反应活性、它在硝化介质中的溶解度及产物是否容易分离提纯等因素。许多对氧化敏感的酚类化合物的硝化一般采用稀硝酸。硝化反应通常在较低的温度下进行，在较高的温度下，由于硝酸的氧化作用往往导致原料的损失。对于用混合酸难硝化的化合物，可以采用发烟硫酸（含60％以上的三氧化硫）或发烟硝酸，如硝基苯可用发烟硝酸和浓硫酸的混合物转化为间二硝基苯。2+HNO3H2ONO2H2SO440～50℃+实验室常用的芳香族硝基化合物还原的方法是在酸性溶液中用金属进行化学还原。实验室常用铁－盐酸还原简单的硝基化合物。铁的缺点是反应时间较长，但成本低廉，酸的用量仅为理论量的1／40，如用醋酸代替盐酸，还原时间能显著缩短。4H2O9Fe3Fe3O4+NH24++HAcNO24芳胺的酰化在有机合成中有着重要的作用。作为一种保护措施，一级和二级芳胺在合成中通常被转化为它们的乙酰化物，以降低芳胺对氧化反应的敏感性，使其不被反应试剂破坏；同时氨基经酰化后，降低了氨基在亲电取代反应（特别是卤代反应）中的活化能力，使其由很强的第Ⅰ类定位基变为中等强度的第Ⅰ类定位基，使反应由多元取代变为有用的一元取代；由于乙酰基的空间效应，往往选择性地生成对位取代产物。在某些情况下，酰化可以避免氨基与其它功能基或试剂（如RCOCl，－SO2Cl，HNO2等）之间发生不必要的反应。在合成的最后步骤，氨基很容易通过酰胺在酸碱催化下水解被重新产生。芳胺可以用酰氯、酸酐或冰醋酸加热来进行酰化，使用冰醋酸试剂易得，价格便宜，但需要较长的反应时间，适合于规模较大的制备。酸酐一般说来是比酰氯更好的酰化剂，用游离胺与纯乙酸酐进行酰化时，常常伴有二乙酰胺副产物生成。但如果在醋酸－醋酸钠的缓冲溶液中进行酰化，由于酸酐的水解速度比酰化速度慢很多，可以得到高纯度的单酰化产物。但这一方法不适用于硝基苯胺和其它碱性很弱的芳胺的酰化。本实验中采用冰醋酸作为乙酰化试剂进行反应。++NH2H2OCH3COOHNHCOCH3制得的乙酰苯胺用氯磺酸进行氯磺化反应，产物不经提纯直接用于胺解反应生成对乙酰氨基苯磺酰胺，最后在酸性条件下水解脱去乙酰基，得到对氨基苯磺酰胺（磺胺）。3NHCOCH32HOSO2ClH2SO4HCl2NH4OHNH4Cl2H2OCH3COOH++SO2ClNHCOCH3+(氯磺化)SO2ClNHCOCH3+（氨化）SO2NH2NHCOCH3++SO2NH2NHCOCH3H2O+H+（水解）SO2NH2NH2+所得磺胺在碱性条件下，用乙酸酐进行酰基化反应，得到磺胺醋酰钠。再利用化合物在酸碱溶液中的溶解度差异，分离提纯得到磺胺醋酰，最后在乙醇溶液中用NaOH成盐。H2NSO2NH2NaOHH2NSO2NHNa(CH3CO)2ONaOHH2NSO2N(Na)COCH3HClH2NSO2NHCOCH3CH3CH2OHNaOHH2NSO2N(Na)COCH3.H2O四．仪器与试剂1．主要试剂及产物的物理常数名称性状相对分子质量(M)相对密度熔点(mp/℃)沸点(bp/℃)溶解度冰醋酸无色的吸湿性液体，有刺激性气味。60.051.049216.6117.9与水混溶，完全可溶于丙酮，甲苯，己烷；几乎不溶于二硫化碳硝基苯无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体。123.111.2055.7210.9难溶于水，易溶于乙醇、乙醚、苯和油。遇明火、高热会燃烧、爆炸。与硝酸反应剧烈。苯胺无色或微黄色油状液体，有强烈气味。93.121.02-6.2184.4微溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯。4醋酐无色透明液体。有强烈的乙酸气味。味酸。有吸湿性。102.091.080-73139溶于乙醇、乙醚、苯。乙酰苯胺白色有光泽片状结晶或白色结晶粉末。135.16521.2190114.3304微溶于冷水，溶于热水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、甘油和苯等，不溶于石油醚。氯磺酸无色或淡黄色的液体，具有辛辣气味，在空气中发烟，116.521.77-80151不溶于二硫化碳、四氯化碳，溶于氯仿、乙酸。对乙酰氨基苯磺酰氯白色至灰色晶体。233.68---149---不溶于水，溶于苯、乙醚、丙酮、氯仿、二氯化乙烯。对氨基苯磺酰胺白色颗粒或粉末状晶体。无臭。味微苦。172.22---165～166---微溶于冷水、乙醇、甲醇、丙酮，易溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于苯、氯仿、乙醚和石油醚。五．实验步骤及现象实验步骤现象注意事项5苯胺的制备：在250mL的三口烧瓶中加入还原铁粉20g，30mL水及2mL冰醋酸，装上回流冷凝管、滴液漏斗。小心加热至沸5分钟。稍冷后慢慢滴加10.5mL硝基苯。边滴加边摇动反应瓶。滴完后，加热回流半小时，并间歇摇动反应瓶，使反应完全。此时冷凝管回流液不再呈现硝基苯的黄色而呈乳白色油珠状。冷却，将反应瓶改为水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，蒸至馏出液澄清为止。用食盐饱和馏出液，分出有机层，水层用20mL乙醚分三次萃取，合并有机层和醚层，用粒状氢氧化钠干燥。粗产物滤入蒸馏瓶，收集180-185℃馏分。乙酰苯胺的制备：在250mL烧杯中，放入5ml浓盐酸，5.6g（5.5ml，0.06mol）新鲜蒸馏过的苯胺，120ml水，摇匀。小火加热至50℃，立即加入7.3mL冰醋酸20ml水溶液。再加入9g结晶醋酸钠的20ml水溶液。在搅拌下，将反应液放入盛有50mL冷水的烧杯中，冷却后析出晶体，抽滤并压碎晶体，用冷水洗去酸液，粗产物用水重结晶。对乙酰氨基苯磺酰氯的制备：置4g乙酰苯胺于干燥的150mL锥形瓶中，在火焰上游动加热熔化乙酰苯胺，回荡烧瓶的内容物，使之冷却成铺于瓶底上的一层乙酰苯胺固体。将锥形瓶置于冰浴中冷却，立刻一次加入10mL氯磺酸，迅速装上气体吸收装置。移去冰水浴，轻轻地回荡锥形瓶中的反应物至乙酰苯胺溶解为止。待固体溶解后，将烧瓶置于温水浴中加反应物加入后，不断有气泡冒出，铁粉不断消融。逐渐加入硝基苯后，溶液颜色变化为：灰色-土黄色-褐色-黑色，反应物由液体变为固体黏在瓶壁上。进行水蒸汽蒸馏，圆底烧瓶不要加热，缓慢蒸馏，有馏出物，微黄色，分液时，细心进行，分液要慢。反应物混溶，无色透明，白色浑浊液（白色絮状物）白色晶体溶解冷却后铺在锥形瓶底部，白色固体。加入氯磺酸后，大量气体冒出，反应剧烈，放出大量热。一段时间后，反应平缓，等到乙酰苯胺完全反应后，为微黄色粘稠状液体，（1）硝基化合物对人体有较大毒性，处理时要小心，避免触及皮肤。如触及，应立即用乙醇擦洗，再用肥皂及温水洗涤。（2）硝化反应为放热反应，若温度高于60℃时，有较多二硝基苯生成，并且使苯逸出造成损失，必要时可用冷水冷却烧瓶。（3）可以取一滴反应物，滴入饱和食盐水中，若油珠下沉则反应已经完全；反之，需延长加热时间。（4）酸液的比重大于硝基苯，故酸液在下层；水洗涤时硝基苯在下层。（5）不可过分用力振荡，否则产品乳化难以分层。硝基苯中夹杂的硝酸若不洗净，最后蒸馏时硝酸将分解，产生二氧化氮，同时也增加了产生二硝基苯的可能性。（6）硝基化合物极易爆炸，最后蒸馏温度不要超过210℃，千万不可蒸干，以免残留的二硝基苯在高温下骤然分解而爆炸。（7）硝基苯和苯胺极毒，谨防与皮肤接触或吸入蒸气。若不慎触及皮肤，应立即先用大量水冲洗，再用肥皂、温水洗涤。（8）硝基还原反应是放热反应，滴加过快会导致冲料。注意时时摇动6热10min，使反应完全。反应瓶用冰水充分冷却后，在通风厨中，在强烈的搅拌下，慢慢倒入盛有6.5g碎冰的烧杯中，用少量冷水洗涤锥形瓶，洗涤液倒入烧杯中，搅拌片刻，并将大块固体压碎。直到得一均匀的悬浮液。抽滤产品以少量冷水洗涤、压干。立即进行下一步反应。对乙酰氨基苯磺酰胺的制备：将3g粗产物转移到100mL烧杯中，边搅拌边慢慢加入15mL浓氨水，生成白色糊状物，加完后，继续搅拌10min，使反应完全。加入10mL水，缓慢加热10min以除去过量的氨，进行下一步反应。将上述糊状物转入25mL三口烧瓶中，加入3mL浓盐酸，用加热回流半小时，冷却后得澄清溶液。在搅拌下，小心地加入粉末状碳酸氢钠(4g)刚好呈碱性ph=3-4。在冰水浴中冷却，抽滤，用少量冰水洗涤，压干。粗产物用水重结晶（溶于10mL沸水中）。倒到冷水中，反应物变为白色胶状固体，有气体放出，生成白色糊状物。逐渐加热后，反应物由浑浊液变为澄清液，重结晶后，得到白色针状结晶，反应瓶。（9）气体吸收装置的导气管末端与接受器水面接近，