血液科病例讨论

血液科病例讨论LOGO2病例摘要◆患者女性，30岁，因“咽痛4天”入院。◆患者4天前无明显诱因下出现咽痛、乏力、低热，体温最高37.8度，伴咳嗽，咽部清水样分泌物增多，伴恶心、纳差，无头晕、无鼻塞流涕等不适，遂至宝中心就诊，查血常规：红细胞2.85*10^12/L,血红蛋白88g/L,白细胞1.8*10^9/L,血小板13*10^9/L,今为进一步诊治，门诊拟“全血细胞减少”收治入院。（2012-4-27）3◆既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。否认结核、肝炎等传染病史，否认食物、药物过敏史，否认手术、外伤、输血史。◆个人史：否认吸烟饮酒史。◆月经史：目前已停经2月，妊娠8+周。◆婚育史：已婚已育，家人体健。◆家族史：否认特殊家族遗传病史。4体格检查◆神清，气平，精神可，查体配合，全身皮肤未见出血点，巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，颈软，气管居中，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，两肺呼吸音粗，未及明显干湿罗音，心脏浊音界无扩大，HR92次/分，律齐，各瓣膜未闻及杂音，全腹软，无压痛、反跳痛及肌卫，肝肋下1cm可及，脾肋下未及，双下肢无浮肿。5辅助检查◆血常规：红细胞2.92*10^12/L,血红蛋白79g/L,白细胞1.73*10^9/L,血小板11*10^9/L,CRP44mg/L◆凝血功能：PT13S,APTT38.3S,TT13.4S,FIB2.94g/L,D235.2ug/L,FDP158.2ug/ml,3P弱阳性◆绒毛膜促性腺素71109mIU/ul6◆骨穿7初步诊断急性早幼粒细胞白血病（M3型）◆诊断依据青年女性，急性起病症状：乏力、低热、纳差体征：肝区轻度肿大血象+凝血：凝血功能偏低，全血细胞减少骨穿检查：早幼粒细胞30%（确诊）8提出问题：◆还需完善哪些检查？◆与哪些疾病相鉴别？◆如何选择治疗方案？◆治疗存在哪些风险？9急性早幼粒细胞白血病（M3型）◆急性早幼粒细胞白血病是以早幼粒细胞增生为主的急性白血病，为FAB分型的M3型。起病多急骤，迅速恶化，出血倾向明显，易发生弥漫性血管内凝血。外周血白细胞数常不增高，骨髓中早幼粒细胞＞30%。这类白血病可通过诱导白血病细胞成熟分化或凋亡使之缓解。10临床表现1、贫血常常为白血病的首发症状，主要表现为脸色苍白，自觉虚弱乏力、多汗。2、发热半数以上的患者以发热为早期表现，可为38度以下的低热，或39度甚至40度以上的高热。多数为反复不规则的发热3、出血白血病以出血为早期表现者近40%，出血可发生在全身各个部位，常见于皮肤不明原因的瘀斑，口腔、鼻腔、牙龈出血，月经过多等。M3最为常见，发生率高达72～94％，明显多于其他类型AL，发病早期或化疗早期极易合并DIC或内出血而死亡。114、原因不明无痛性肿大（１）浅表淋巴结的肿大，以颌下、颈部、锁骨上、腋下及腹股沟处多见，往往没有明显疼痛。（２）一侧性睾丸无痛性肿大。（３）部分患者感到右上腹肝区、左上腹脾区不适和疼痛。体检可发现肝脾肿大。胸骨下端可有压痛。5、可有头痛、恶心、呕吐、偏瘫、意识丧失等神经系统症状是白血病对脑细胞和脑膜浸润的缘故。12主要实验室检查◆骨髓象：增生极度或明显活跃，很少见增生低下，分类中可见清一色颗粒异常（化疗时释放促凝物质导致出血原因之一）的早幼粒细胞，占有核细胞的30～90％以上，过氧化酶、苏丹黑、非特异性酯酶染色（＋）◆染色体检查：90～95%的病例有17号染色体长臂缺失，移位至15号染色体。改移位使15号染色体的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα）形成PML－RARα融和基因（它是M3发病及应用全反式维甲酸治疗有效的分子基础）◆DIC的实验室诊断结果阳性率高。即：活化部分凝血活酶时间APTT↑，凝血酶原时间PT↑，纤维蛋白原↓，硫酸鱼精蛋白试验3P（＋），纤维蛋白原降解产物FDP↑，优质蛋白融解时间缩短→导致出血甚至DIC13M3a：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。14M3b：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小，而密集分布。15鉴别诊断◆1.骨髓增生异常综合征该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30%。◆2.某些感染引起的白细胞异常如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性，多可自愈。◆3.急性粒细胞缺乏症恢复期在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。16治疗（参照指南）◆诱导缓解治疗：◆缓解后治疗：◆复发及难治APL治疗：◆对症支持治疗：17诱导缓解治疗◆1.能耐受以蒽环类为基础化疗的患者，根据诱导前外周血WBC进行危险分层治疗。低中危组（诱导前外周血WBC≤10*10^9/L)①全反式维甲酸(ATRA)+去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR)+三氧化二砷(ATO)②ATRA+IDA或DNR高危组(诱导前外周血WBC10*10^9/L)①ATRA+ATO+IDA或DNR②ATRA+IDA③ATRA+DNR±阿糖胞苷(Ara—C)182.不能耐受以蒽环类为基础化疗的患者,予ATRA+ATO治疗。(1)药物使用剂量(根据患者具体情况适当调整):ATRA20mg·m2·d口服至血液学完全缓解（CR）；ATO0.16mg·kg·d静脉滴注至血液学CR；IDA8~12mg·m2·d静脉注射，第2、4、6或第8天；DNR45~90mg·m2·d静脉注射，第2、4、6或第8天；Ara-C150mg·m2·d静脉注射，第1-7天。2）化疗起始时间，低危组患者可于ATRA诱导治疗72h后开始，高危组患者可考虑与ATRA诱导治疗同时进行。19◆ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此,骨髓评价一般在第4-6周、血细胞计数恢复后进行,此时,细胞遗传学一般正常。分子学缓解一般在巩固2个疗程后判断。20◆1.ATRA+蒽环类药物诱导失败者:◆(1)ATO再诱导;◆(2)◆2.ATRA+砷剂+◆(1)临床研究;◆(2)异基因造血干细胞移植。21APLCR后的巩固治疗巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解◆1.ATRA+葸环类药物达CR者：◆（1）低/中危组：ATRA+IDA8~12mg·m2·d或DNR45~90mg·m2·d*3天，共2个疗程。◆（2）高危组：ATRA+IDA8~12mg·m2·d或DNR45~90mg·m2·d*3天+Ara-C150mg·m2·d*7天，共2个疗程；②ATRA+HHT4mg·m2·d*3天+Ara-C1g/m2,每12h次,共3天，1个疗程。◆以上每个疗程中ATRA用法为20mg·m2·d口服14天。22◆2.不能耐受化疗以ATRA+砷剂达CR者：予ATRA+ATO巩固治疗6个疗程。◆巩同治疗结束后采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RARa），以证实是否达到分子水平缓解。融合基因阴性者进入维持治疗阶段；融合基因转阳性者，4周内复查，阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。23APLCR后的维持治疗◆维持治疗建议依据危险度分层进行。◆1.低/中危组:ATRA20mg·m2·d*14天，间歇14天（第1个月）；ATO0.16mg·kg·d*14天，间歇14后同等剂量×14天（第2-3个月）；完成5个循环周期。◆2.高危组：ATRA20mg·m2·d*14天，间歇14天（第1个月）；ATO0.16mg·kg·d*14天，间歇14后同等剂量×14天（第2-3个月）；甲氨蝶呤（MTX）15mg·m2，每周1次，共4次，或者6-巯基嘌呤（6-MP）50mg·m2·d共2-4周（第3个月）。完成5个循环周期。◆2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因。融合基因持续阴性者，继续维持治疗；融合基因转阳性者，4周内复查；复查结果阴性者，继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。24治疗后患者随访◆完成维持治疗后患者第1年建议每3-6个月进行融合基因检测,第2年及以后检测间隔可渐变为6-12个月。融合基因持续阴性者;融合基因转阳性者,4周内复查阴性者进入维持治疗阶段,复查阳性者按复发处理。◆对于长期生存患者随访中应关注治疗药物(包括蒽环类和砷剂)的长期毒性反应,包括心脏毒性和第二肿瘤等。25复发及难治APL治疗◆一般采用砷剂±ATRA1.达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基冈阴性者行自体造血干细胞移植或砷剂巩固治疗（不适合移植者）6个疗程。融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，以预防中枢神经系统的侵犯。2.再诱导未缓解者可加入临床研究，或行异基因造血干细胞移植26对症支持治疗◆1.临床凝血功能障碍和明显出血：输注血小板维持PLT（30-50）*10^9/L,输注冷沉淀、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持FG1500mg/L、PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。◆2.对高白细胞的APL患者，一般不推荐白细胞分离术。◆3.APL分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常在初诊或复发时，与WBC10*10^9/L,并持续增长相关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次，大于2周），直至低氧血症解除。27◆4.亚砷酸不良反应的监测：治疗前心电图检查（评估有无QT间期延长），血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐；治疗期间维持血钾离子浓度4mmol/L,维持血镁离子浓度18mg/L,重新评估患者绝对QT间期500ms.◆5.诱导治疗期间,除非粒细胞缺乏患者感染,一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。◆6.中枢神经系统白血病（CNSL）的预防：诊断时为低/中危组患者,应进行3次预防性鞘内治疗,诊断时为高危组或复发患者,因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内注射。28小结◆ATRA→诱导分化早幼粒细胞白血◆病→中幼→晚幼→成熟白◆细胞发展◆◆三个阶段凋亡→有目的、有程序的◆As2O3让早幼粒细胞白血病细双向调节胞死亡◆诱导分化→同ATRA◆◆HA或DA方案小剂量化疗→直接杀伤或破坏◆早幼粒细胞白血病29预后◆经过以上三个阶段的治疗使M3的有效率提高达95％，CR率达92％。所以我们有理由说M3是急性白血病中疗效最好、前途最光明的一种，也是急性白血病中唯一可能治愈的一种。30后续情况◆该患者经骨髓穿刺、融合基因筛查及染色体分型检查后确诊为M3，立即予ATRA+ATO*28天，输血、输血小板等对症，出院复查骨髓提示CR，并予出院后2周行流产手术。◆12-6-14DA方案：柔红霉素40mg*2天+Ara-C100mg*5天◆12-8-17亚砷酸10mg*14天,骨穿：CR◆12-9-13亚砷酸10mg*14天，骨穿：CR◆12-12-15EA方案：依托泊苷100mg*4天+Ara-C100mg*5天，骨穿：CR◆13-1-16亚砷酸10mg*14天,骨穿：CR谢谢