新型口服抗凝药NOAC： 概述与当前指南共识推荐(updated2015-11)

新型口服抗凝药（NOAC）:概述与当前指南/共识推荐OverviewofNOACandRecommendationonguidelines/consensuses本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NP/API/843/10/14/15-10/12/16主要内容NOAC研发概况指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。抗凝药物发展历程Hadler,MalcolmR.ProceedingsoftheFifteenthVertebratePestConference1992.Paper36;2.McLeanJ.Circulation.1959;19:75-783.Hirshetal.Chest2001;119:8s-21s4.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.5.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.6.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.7.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.8.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa131090719101920193019401950196019701980199020002010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)14-羟香豆素首次临床应用(O.Meyer)华法林机制阐明3(J.Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验4,5,6,7,8*：•达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所•阿哌沙班：杜克临床研究所•利伐沙班：杜克临床研究所•依度沙班：TIMI研究组医学博士发现肝素2(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年份本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。注*：达比加群：RE-LY试验2005年12月开始入组患者阿哌沙班：ARISTOTLE试验2006年12月开始入组患者AVERROSE试验2007年9月开始入组患者利伐沙班：ROCKETAF试验2006年12月开始入组患者依度沙班：ENGAGEAF2008年11月开始入组患者常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志2014;42(5):3622.周建光等.临床药物治疗杂志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.Ⅹa因子是凝血级联中的放大位点3，在凝血级联反应中发挥重要作用，一个Ⅹa因子分子可产生近1,000个凝血酶分子VK维生素K拮抗剂华法林华法林1通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NOAC的药代动力学中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志2014;42(5):362.特征达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班血浆峰浓度时间(h)22-41-42-4血浆谷浓度时间(h)12-2416-2412-2412-24生物利用度3%-7%66%，与食物同服100%50%62%前体药是否否否肾脏清除(％)80352750肝脏代谢：CYP3A4参与否是是(清除，很少)很少(4%)食物影响吸收否增加39%很少增加6%-22%需要与食物同服无必须无无建议H2受体拮抗剂/质子泵抑制剂影响吸收降低12%-30%否否否胃肠道不良反应消化不良否否否清除半衰期(h)12-176-9(年轻);11-13(老年)129-11本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。阿哌沙班ARISTOTLEvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究20092010201120122013年份达比加群酯RE-LYvs华法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs华法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NOAC研发概况的小结NOAC的作用机制区别于华法林与华法林相比，理想的NOAC能达到–有效性：更有效预防房颤并发症如卒中的发生–安全性：安全性好，严重出血发生率低–依从性：口服便利、无需频繁监测INR、无需调整剂量，提高用药依从A.Perezetal.IntJClinPract2013;67(2):139-156.本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。主要内容NOAC研发概况指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。2012年ESC指南中总结的NOAC临床研究CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47达比加群酯(RE-LY)利伐沙班(ROCKET-AF)阿哌沙班(ARISTOTLE)平均CHADS2评分2.13.52.1预后(%,每年),(RR,95%CI,P值)华法林达比加群酯150mg达比加群酯110mg华法林利伐沙班华法林阿哌沙班N=6022N=6076N=6015N=7133N=7131N=9081N=9120卒中/体循环栓塞1.691.11(0.66,0.53-0.82;优效性P0.001)1.53(0.91,0.74–1.11;非劣效性P0.001)2.42.1(0.88,0.75–1.03;非劣效性P0.001，优效性P=0.12)(ITT)1.61.27(0.79,0.66–0.95;非劣效性P0.001，优效性P=0.01)缺血性卒中1.20.92(0.76,0.60–0.98;P=0.03)1.34(1.11,0.89–1.40;P=0.35)1.421.34(0.94;0.75–1.17;P=0.581)1.050.97(0.92,0.74–1.13;P=0.42)出血性卒中0.380.10(0.26,0.14–0.49;P0.001)0.12(0.31,0.17–0.56;P0.001)0.440.26(0.59;0.37–0.93;P=0.024)0.470.24(0.51,0.35–0.75;P0.001)严重出血3.363.11(0.93,0.81–1.07;P=0.31)2.71(0.80,0.69–0.93;P=0.003)3.43.6(P=0.58)3.092.13(0.69,0.60–0.80;P0.001)颅内出血0.740.30(0.40,0.27–0.60;P0.001)0.23(0.31,0.20–0.47;P0.001)0.70.5(0.67;0.47–0.93;P=0.02)0.80.33(0.42,0.30–0.58;P0.001)全因死亡4.133.64(0.88,0.77–1.00;P=0.051)3.75(0.91,0.80–1.03;P=0.13)2.21.9(0.85;0.70–1.02;P=0.07)3.943.52(0.89,0.80–0.99;P=0.047)胃肠道出血1.021.51（1.50,1.19-1.89；P0.001）1.12（1.10,0.86-1.41；P=0.43）2.23.2（P0.001）0.860.76（0.89,0.70-1.15；P=0.37）优效检验具有统计学差异其余具有统计学差异劣于对照组本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。2012年ESC房颤管理指南对NOAC的推荐优先于华法林推荐意见推荐类别证据级别在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACIB根据净临床获益，大多数的非瓣膜病房颤患者优先选择NOAC而非华法林IIaACammAJ,etal.EurHeartJ.2012;33(21):2719-47本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。对于非瓣膜病房颤NVAF患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NOACvs.华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR)Ruffetal.Lancet2014;383:955–62NOACvs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林颅内出血RR0.37(95%CI,0.27to0.50)RR0.65(95%CI,0.47to0.92)RR0.42(95%CI,0.31to0.59)RR0.46(95%CI,0.33to0.65)NOAC更好华法林更好RE-LY(达比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）总体（95%CI）异质性：I2=69%，P0.000010.21危险比50.52NOAC与华法林比较荟萃分析：重要安全性结果胃肠道出血RR1.29(95%CI,1.07to1.55)RR1.45(95%CI,1.19to1.78)RR0.88(95%CI,0.68to1.14)RR1.20(95%CI,0.92to1.56)NOAC更好华法林更好RE-LY(达比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）总体（95%CI）异质性：I2=78%，P=0.190.21危险比50.52Gómez-OutesA.Thrombosis.2013;2013:640723.NOAC事件665552总人数1209171319120事件9084122总人数602271339081华法林NOAC事件385224105总人数1209171319120事件149154119总人数602271339081华法林本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。2013年APHRS非瓣膜病房颤NVAF患者抗栓治疗共识CHA2DS2-VASc评分APHRS亚太心律学会≥210口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或华法林）NOAC（达比加群酯或阿哌沙班）不抗栓华法林或利伐沙班（替代治疗）OgawaS,etal.JournalofArrhythmia,2013,3:190–200本幻灯片仅供医