江浩--肝肿瘤放疗的共识和争议--2016.12.09

肝肿瘤放疗的共识和争议江浩蚌埠医学院第一附属医院蚌埠医学院附属肿瘤医院肿瘤放疗中心讨论内容肝肿瘤放疗：过去怎么做？肝肿瘤放疗：规范如何说？肝肿瘤放疗：文献怎么讲？肝肿瘤放疗：未来如何走？肝肿瘤放疗：我们能做啥？一、我们过去怎样做？肝癌放疗的生物学基础肝癌发病的现状放疗技术的演变肝肿瘤的当今主流放疗技术中国肝癌的现状CA:CancerJClin.2016;66(2):115-32.中国肝癌的2015年新发46.6万，死亡42.2万肝肿瘤放疗的放射生物学基础肝细胞癌属于放射敏感肿瘤，其平均致死剂量为54~70Gy。相当于低分化鳞癌（鼻咽癌）细胞实验研究与临床观察的结果皆支持该观点肝细胞癌的α/β比值为11.2Gy。而正常肝细胞的α/β比值为1~2Gy肝肿瘤放疗后退缩的临床特点肝细胞癌患者在接受照射后，大部分体积缩小不明显，而多在放疗结束后2～3个月才明显缩小或完全消失其解释是：肝细胞癌受射线的损伤后，会明显出现瘤细胞的G2期阻滞，即细胞不进入分裂周期，肿瘤细胞失去无限增值能力而逐步死亡或者凋亡肝肿瘤放疗技术的演变单纯放疗全肝移动条照射放疗/超分割放疗3D-CRT技术IMRT/IGRTVMAT/RapidARC/ArtisteARTTomo、SBRT质子、重离子？常规放疗采用多野交叉照射技术，由于其设计的照射剂量难以评估，目前已被摈弃偶尔使用，仅仅作为姑息减症治疗的一种选择全肝移动条照射常规照射的一种方法采用移动条技术，让正常肝脏得以休息，从而提高照射剂量的方法但存在剂量评估和射野设计不严谨，目前已不再使用超分割放疗每日照射2次，每次剂量1.15~1.25Gy利用肝肿瘤组织和正常肝细胞的α/β比值的差异，提高肿瘤的剂量而降低正常肝细胞的受量我科在1990S年代较多使用。现已很少使用3D-CRT/IMRT靶区勾画精准，正常肝脏得到保护，医生对放疗的剂量分布明确后者比3D-CRT具有更好的适形度但是全肝小剂量效应导致的放射性肝炎不能忽视文献报道结果较为肯定：大量的小样本报道延长生存，提高生存质量有效率60~80%SBRT：IGRT/VMAT/TOMO/Knife？基于各种影像引导技术平台的SBRT技术IGRT可以自动校正呼吸运动对靶区运动的影响临床观察疗效显著，是不可手术肝癌的局部治疗选择手段之一其前景看好……二、规范如何说？NCCN-2016中国2016肝肿瘤放疗共识NCCN：肝癌诊断后的四种评估结果潜在可手术/肝移植患者：2010NCCNRTNO……潜在可手术/肝移植患者：2016NCCN不可手术切除患者：2010NCCN不可手术切除患者：2016NCCN不能耐受手术患者：2010NCCN不能耐受手术患者：2016NCCN2016：肝癌放疗的中国专家共识肝癌的放疗小肝癌的SBRT肝移植前的放疗巩固肝内肿瘤的介入治疗效果伴门静脉或下腔静脉癌栓接受放疗肝细胞肝癌窄切缘术后的辅助放疗肝外转移灶的优势治疗手段90Y玻璃微球疗法131I单克隆抗体放射性碘化油125I粒子植入内放疗外放疗循证医学证据级别不是很高，但其他治疗未有更好中晚期肝癌外放疗以姑息减症为目的，但应充分考虑放疗可能带来的好处鼓励进行高级别的前瞻性临床研究粒子植入：国际巴黎系统标准要求植入的放射源活度均匀、相互平行、距离相等，各源中心应处于同一平面，这就必须有内放疗计划系统的引导即便有治疗计划系统，由于穿刺植入途径可能存在阻挡或需避开周围敏感组织以及操作手法误差，很难做到肿瘤靶区，尤其是边缘区剂量的绝对均匀除125I粒子条腔内植入外，组织间粒子植入后移位、迁徙甚至异位栓塞等并发症，同样缺乏有效防治措施其他国家的肝细胞肝癌诊治指南未推荐125I内放疗肝细胞肝癌外放疗可能带来的好处，但肝功能Child-PughC是放疗相对禁忌不宜手术小肝癌:SBRT与射频消融一样，作为替代治疗手段窄切缘需要术后辅助放疗接受介入后肿瘤残存者，外放疗可以巩固疗效，延长患者生存期伴有门静脉或下腔静脉癌栓者，应给予外放疗肝外转移的姑息治疗可缓解症状，提高生存质量肝功能为Child-PughA者，全肝耐受剂量为28~30Gy(常规分割)或23Gy(4~8Gy大分割)，V30≤60%以上循证级别皆为B1肝内胆管癌小的肝内胆管细胞癌不宜外科手术切除者，应该考虑SBRT；循证等级C1不能手术切除的肝内胆管细胞癌，可以接受外放疗或放化疗结合的综合治疗；循证等级B1对R0切除不必术后放疗；R1或R2切除者术后放化疗可以延长患者生存期；循证等级C1三、文献怎么说？UniversityofMichiganMedicalCenterFrom2004to2012,224patientswithinoperable,nonmetastaticHCCstereotacticbodyradiotherapy(SBRT)andradiofrequencyablation(RFA)forHCCRFA(n=161)to249tumorsorimage-guidedSBRT(n=63)to83tumors.Freedomfromlocalprogression(FFLP)andtoxicityDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.ResultFFLP:1-and2-yearfortumorstreatedwithRFAwere83.6%and80.2%v97.4%and83.8%forSBRT.OS:1and2yearsaftertreatmentwas70%and53%afterRFAand74%and46%afterSBRT.Acutegrade3+complicationsoccurredafter11%and5%ofRFAandSBRTtreatments,respectively(P=.31).PatientsreceivingRFAhadhigherratesofcirrhosis(96%v78%;P＜0.001)andlowerAFPlevels(8.8v18.6;P=0.04)thanpatientstreatedwithSBRTDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.LocalProgression：RAF&SBRTDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.LocalProgression：RAF&SBRTFreedomfromlocalprogressionDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.Flowdiagramdemonstratingproposedrecommendationofwherestereotacticbodyradiotherapy(SBRT)fitsinthemanagementofearly-stagehepatocellularcarcinoma(HCC)(＜10cm,threeorfewerlesions,Child-PughscoreA/B).N,no;RFA,radiofrequencyablation;TACE,transarterialchemoembolization;Y，yesBarryA,etal.JClinOncol,2016:34(5):404-408射野设计及剂量发布BarryA,etal.JClinOncol,2016:34(5):404-408BarryA,etal.JClinOncol,2016:34(5):404-408日本Sanuki等报道2005-2012年185例直径5cm的肝细胞肝癌接受SBRT35Gy/5F(48例)&40Gy/5F（137例）3年LC、OS率分别为91%、70%。SanukiN，etal.ActaOncol,2014,53(3):399-404185例患者的LCR、OSSanukiN，etal.ActaOncol,2014,53(3):399-404两组的1-2-3-LC、RFS、DMFS、OSSanukiN，etal.ActaOncol,2014,53(3):399-404中国小肝癌的SBRT数据OS：CTP我国报道的5年OS率为64%，与国内外文献报道的小肝癌外科手术切除或肝移植的生存情况相似。SuTS,etal.JSurgOncol2016;113:181–187预后影响因素：Nodes？Primary？SuTS,etal.JSurgOncol2016;113:181–187TACE+SBRT?国内资料显示TACE结合外放疗与单纯介入治疗的2、3年OS率分别为42.3%和26.5%、24.0%和11.1%(P=0.026)。韩国的研究显示，TACE结合外放疗与单纯TACE的2年OS率分别为36.8%和14.3%(P=0.001)。综合国内外的相关报道，TACE联合外放疗的肝细胞癌患者2年OS率为50%~60%，3年OS率较单纯TACE提高10%~28%。MengMB,etal.RadiotherOncol,2009,92(2):184-194SeongJ,etal.LiverInt2009,29(2):147-152放疗和介入的结合治疗介入结合外放疗治疗肝细胞癌,有四个R:Reduction：减少肿瘤负荷，从而减少放疗剂量。Revelation：治疗与发现肝内小病灶，使得放疗能局限在肝内大的肿瘤，减少正常肝组织受照射的体积。Re-verification：碘油的沉积，有利于在模拟机下定位和验证。Re-oxygenation：碘油阻断动脉血供,乏氧细胞死亡或肿瘤体积缩小，原乏氧细胞得到再氧供，可能使肿瘤细胞对射线更加敏感。放疗结合介入疗效显著提高局控率和生存率报道结果大多为小样本资料结果较为令人鼓舞。3年生存率可以提高10%以上三、未来如何走？肝脏放射耐受性可手术肝肿瘤的放疗疗效？放疗和介入的结合介入和靶向药物的结合高LET射线？重离子加速器？国立癌症研究所杂志2016年的述评SBRTforHCC:8group?OhriNitin,etal.JNCIJNatlCancerInst(2016)108(9):djw133systematicreview:SBRTLC90%Kaplan-Meiercurveforlocalcontrolfollowingstereotacticbodyradiotherapyforhepatocellularcarcinoma,basedonarecentsystematicreview.SampleSize=394lesions.Numbersremainingatriskarelistedabovethex-axis.OhriN,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2014;90(1,Supplement):S52.治疗流程图：放疗建议参与程度OhriNitin,etal.JNCIJNatlCancerInst(2016)108(9):djw133肝肿瘤放疗的禁忌证肝功能为Child-PughC。严重黄疸。重度腹水者。除了放疗科通用的放疗禁忌症外对于肝脏本身的禁忌症是：肝脏的放疗耐受性问题？由于肝脏的耐受性较低，仅为50Gy，和肝肿瘤的根治量几乎一致甚至还要低，故，肝肿瘤的放疗的肝功能的保护就是一个十分棘手的问题。而大多数中国的肝肿瘤患者都有肝炎病史，肝功能的储备较少，其代偿能力较弱。故即便是调强放疗有时候也难免不出现严重的肝功能失代偿的风险。肝脏损伤和肿瘤控制的关系图发生率%Gy肝脏损伤肿瘤控制100451060TCP/NTCP肝脏的放射耐受量全肝照射30~35Gy，放射诱发肝病（RILD）发生率5%。随着单次剂量的增加，全肝的耐受剂量降低。无肿瘤肝体积大于1000cm2的V50%。肝照射