骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展

骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展骨化三醇在慢性肾脏病中的应用骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展在CKD病程早期就已经出现骨化三醇的缺乏AGal-MoscoviciandSMSprague.UseofvitaminDinchronickidneydiseasepatients.KidneyInt.2010.78,146–151.FGF：成纤维细胞生长因子继发性甲旁亢（SHPT）的发病机制PTH↑Ca↓P↑VD3↓VDR↓钙调定点↑钙敏感R↓PTHR↓骨PTH抵抗骨重塑异常纤维组织增生骨吸收增加新骨形成增加纤维性骨炎直接作用直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖；降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常间接作用促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌骨骼作用作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制目标范围分期PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)•CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml)•治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca×P55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）（专家共识）•CKD各期iPTH超过目标范围和血清25羟VD330ng/ml•治疗前血总钙9.5mg/dl、血磷4.6mg/dl（K/DOQI指南7，8）骨化三醇治疗指南骨化三醇的使用方法大剂量间歇疗法（冲击疗法）–主要适用于中重度继发性甲旁亢患者–也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次（8－12ug/w）专家共识骨化三醇的使用方法小剂量持续疗法–主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服专家共识剂量调整*若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围*如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。专家共识OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平•罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异骨化三醇有效治疗CKD患者SHPT常规疗法骨病疗效评价•罗盖全®常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现—交织骨容量00.511.522.5罗盖全组安慰剂组交织骨容量**罗盖全组(n=20)0.5-0.75ug/天*p0.05治疗前后比较LaμrenceRl.etalKidneyInt1989;35;661-669罗盖全®临床疗效卓越LaμrenceRl.etalKidneyInt1989;35;661-669•罗盖全®常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现—交织骨表面积0123456罗盖全组安慰剂组交织骨表面积%**罗盖全组(n=20)0.5-0.75μg/天*p0.05治疗前后比较骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏•骨化三醇能显著降低室间隔厚度KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.13.913.712.714.11212.51313.51414.5骨化三醇组对照组室间隔厚度（mm）治疗前治疗15周后﹡P0.05﹡骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏•骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度12.612.311.312.510.51111.51212.513骨化三醇组对照组左心室后壁厚度（mm）治疗前治疗15周后﹡﹡P0.05KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏•骨化三醇能降低左心室体积指数104999010180859095100105110骨化三醇组对照组左心室体积指数（g/m）治疗前治疗15周后﹡﹡P0.01KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展影响CKD预后的危险因素传统危险因素非传统危险因素高血压蛋白尿高血脂高同型半胱氨酸血症糖尿病贫血高尿酸血症异常钙/磷代谢ZoccaliC.KidneyInt.2006;70(1):26-33.MarkJ.Sarnak,etal.Hypertension.2003;42:1050-1065.影响CKD预后的危险因素PRavanietal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInternational(2009)75,88–95.维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素PRavanietal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInternational(2009)75,88–95.维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制YCLi.RenoprotectionofvitaminDanalogs.KidneyInternational(2010)78,134–139.维生素D及其类似物与ACEI/ARB联合应用时降低蛋白尿的可能机制YCLi.RenoprotectionofvitaminDanalogs.KidneyInternational(2010)78,134–139.VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响VDR失活对肾素、AngII表达的影响基础研究：骨化三醇是RAS的负性调节子YanChunLi,,etal.1,25-DihydroxyvitaminD(3)isanegativeendocrineregulatorofthereninangiotensinsystem.J.Clin.Invest.2002.110:229–238.基础研究：1,25(OH)2D3保护肾小球毛细血管的作用AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3*与两个假性肾脏切除组相比，p0.05；+与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p0.05肾小球毛细血管的长度密度基础研究：1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失93988188足突细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.基础研究：1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失Desmin染色：足突细胞受损的标志肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.基础研究：1,25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖53.252.1103.067.7系膜细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.基础研究：1,25(OH)2D3显著减少蛋白尿SchwarzU,AmannK,OrthSR,etal.Effectof1,25(OH)2vitaminD3onglomerulosclerosisinsubtotallynephrectomizedrats.KidneyInt.1998.53,1696–1705.体内研究：骨化三醇显著抑制炎性因子的释放PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p0.05。骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性临床研究：骨化三醇降低CKD患者蛋白尿AgarwalR,AcharyaM,TianJ,etal.Antiproteinuriceffectoforalparicalcitolinchronickidneydisease.KidneyInt.2005;68:2823-2828.临床研究：骨化三醇能降低IgA肾病患者蛋白尿SzetoCC,ChowKM,KwanBC,etal.OralCalcitriolfortheTreatmentofPersistentProteinuriainImmunoglobulinANephropathy:AnUncontrolledTrial.AmJKidneyDis.2008;51(5):724-31.研究共纳入10例经活检证实为IgA肾病的患者，持续的蛋白尿经ACEI或ARB治疗无效，接受为期12周