窒息缺氧与脑瘫-(09-6)2h

新生儿窒息缺氧与脑瘫清华大学第一附属医院儿科虞人杰第一附属医院5岁以下儿童死亡原因BryceJ,etal.Lancet,2005400万新生儿死亡中，25-50%发生于出生后24小时早产、感染、窒息根据我国妇幼卫生监测显示：2000年我国5岁以下儿童前三位死亡原因为肺炎、出生窒息、早产或低出生体重儿，新生儿窒息为第2死因，在城市感染性疾病得以控制后出生窒息已成为第一位死因。2005年前三位死因为早产、出生窒息及肺炎，窒息仍为第2死因。规范复苏减少脑损害的伤残率Berglund报告对由于怀疑医学玩忽职守要求财经补偿的自1990–2005年472例中评估177例因严重窒息后发生脑瘫与早期死亡推测产程中玩忽职守的病例。新生儿窒息的定义：代谢性酸中毒pH＜7.05或BE＜-12mmol/L或Apgar评分5min＜7，提示所有患儿需要立即和多种措施的复苏，存在明显不符合复苏指南包括复苏时间的延迟19例，79例正压人工呼吸不满意，38例过早的不合时宜的中断复苏。结论：严重窒息按照复苏指南可改善预后，尤其关注正压人工呼吸并迅速呼唤技术熟练者到场。指出可靠的评估使复苏预后改善成为可能。BerglundS,etal.ActaPediatr,2008,97:714-719.窒息脑损害的伤残率Ambalavanan在“新生儿缺氧缺血性脑病的结局预测”一文中提出：HIE是导致新生儿和并发症的主要原因。估计全世界每年400万新生儿死亡中有23%以及在死亡年龄5岁的儿童中有8%与出生时的窒息有关。即使是在发达国家的转诊中心，中重度HIE仍有53%61%会发生死亡或导致中重度残疾。AmbalavananN,etal.Pediatrics,2006,118:2084.胎盘血流阻断心输出量重新分布肾血流--少尿脑血流肺血流--PPHN冠状动脉肠血流---NEC肾上腺血流肝血流--低血糖-肝酶-DIC肌血流--横纹肌溶解血红蛋白--有核红细胞持续窒息其他SIADH低血钠脐血pH7低血钙低血镁心肌血流脑血流缺氧缺血脑损害PerlmanJM.ClinPerinatol,2006,33:335-353.病理生理HIE病理生理新生儿窒息缺氧第一次血液重新分布外周脏器心脑血管扩张血管收缩缺氧持续脑血流第二次血液重新分布前脑循环血管收缩后脑循环血管扩张（大脑半球）（丘脑、脑干、小脑）HIE病理生理缺氧性脑损伤ATP消耗神经元死亡(坏死)和能量衰竭原发性神经元死亡再灌注损伤氧自由基、兴奋性神经递质细胞病理性水肿细胞凋亡继发神经元死亡（凋亡）HIE发病主要环节是第二次能量衰竭的发生，尤是迟发性能量衰竭，后者可启动一系列生化级联反应“瀑布”式的发生，加重神经元死亡二次能量衰竭之间的间期即为治疗的“时间窗”，是神经保护措施成功的最佳时期。动物模型为615h，新生儿为6h。新生儿窒息缺氧与脑瘫目前证据和共识认为，仅约15%~20%的脑瘫是由于产程严重缺氧引起。临床上遇到脑瘫的患儿必须作鉴别诊断，通过围产严重缺氧史、临床特征、影像学动态观察脑神经病理类型的存在与否及特殊的实验室检查有根据的来排除先天、遗传代谢及宫内感染性疾病诊断等或请上级医疗单位会诊协助诊断。脑血流降低能量衰竭亚低温谷氨酸释放钙依赖毒性NMDA第二信息调整细胞凋亡神经细胞坏死炎症反应caspase拮抗剂延迟细胞死亡修复炎症可塑性、康复康复抗炎症制剂神经营养剂神经干细胞GlassHC,etal.CurrTreatOptionsNeurol,2007,9:414-423.Perlman(2006)在“新生儿HIE干预策略”述评中指出：继发性脑能量衰竭在原发损伤后6~48h发生，可包含腺粒体功能损害，发生钙内流、兴奋性神经毒性、氧自由基或NO形成。血液循环和内原性炎性细胞/介质也参与继续脑损伤。干预和处理的目的是：临床上早期鉴别损伤的程度；支持治疗限制液量避免充分的灌注、维持血糖的平衡等。•亚低温已证明有效降低病死率及18个月中重度神经障碍•氧自由基抑制和清除剂•兴奋性氨基酸拮抗剂•神经生长因子及预防NO的形成•凋亡的阻断仅有实验评估，尚未在人群中系统应用•其他有效的神经保护的制剂尚在动物中试验包括血小板活化因子、神经节苷酯、胰岛素样生长因子及红细胞生成素PerlmanJM.ClinTher,2006,28:1353-1365.有关治疗研究针对HIBD的发病机制虽在动物实验中经历了广泛的研究，最近Chaudhari对别嘌呤醇（allopurinol）进行了3个研究114例HIE新生儿的临床荟萃分析中提示无论在新生儿病死率、惊厥发生率及神经发育水平等方面均无明显统计学差异。在新生儿死亡危险：RR0.92(95%CI0.59-1.45),RD-0.03(95%CI-0.16-0.11),惊厥发生率：RR0.93(95%CI0.75-1.16),RD-0.05(95%CI-0.21-0.11).结论：不能确定allopurinol是否对HIE新生儿有临床疗效，还需经大样本研究来证实。CochraneDatabaseSystRev.2008Apr16,(2):CD006817.有关治疗研究Shankaran等进行多中心随机对照研究观察全身性低体温治疗新生儿HIE的安全性和有效性。低温组全身降温33.5oС,维持72h，持续6h复温，每小时升温0.5oС。18月龄时评估：预后低体温组对照组相对危险度（102例）（106例）（95%可信区）死亡24（24）38（37）0.68（0.44-1.05）严重残疾19（24）25（38）0.67（0.41-1.10）中度残疾2（3）1（3）1.11（0.14-8.45）脑瘫15（19）19（30）0.68（0.38-1.22）ShankaranS,etal.Pediatrics,2008,122:e791-8.HIE预后低体温组对照组相对危险度（102例）（106例）（95%可信区）中度死亡9（13）14（21）0.55（0.25-1.21）脑瘫8（14）10（21）0.64（0.25-1.65）MDI7012（21）14（30）0.74（0.35-1.55）失明3（5）5（11）0.50（0.12-2.07）耳聋1（2）3（6）0.24（0.02-2.54）重度死亡15（47）24（60）0.8（0.46-1.40）脑瘫7（41）9（56）0.7（0.33-1.51）MDI707（41）10（67）0.71（0.38-1.33）失明2（13）4（25）0.69（0.16-2.93）耳聋2（12）1（6）2.00（0.13-3.98）ShankaranS,etal.Pediatrics,2008,122:e791-8.有关治疗研究邵肖梅组织选择性头颅亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤临床疗效和安全性观察的多中心研究，共有16家医院参与，06年阶段性疗效分析结果：完成18月随访157例亚低温88例，常温组69例，取得初步效果初步结果低温组%对照组%P病死、伤残率31.850.70.02中度HIE24.252.00.03重度HIE55.673.30.13结论：亚低温可显著降低HIE新生儿严重伤残率，尤其是中度HIE患儿。邵肖梅.中国循证儿科杂志，2006，1：99-105.HIE主要神经病理类型解剖分布孕周损害类型足月儿早产儿1选择性神经原坏死＋＋大脑或小脑皮质、丘脑、脑干、海马2局灶和多灶坏死＋＋一侧或双侧大脑皮质3矢状旁区损害＋––矢状旁区的皮质、皮质下白质脑梗死＋––大脑皮质、白质4基底核和丘脑损害＋––丘脑、基底核5脑室周围白质软化––＋脑室周围白质HIE病理早产儿（35周）1侧脑室旁室管膜下室管膜下/生发层基质脑室内出血(PVH/IVH)2脑室周围白质软化空洞脑(PVL)第一附属医院胚胎生发层基质示意图(水平面)早产儿PVH/IVH室管膜下-脑室内出血脑室周围白质软化PVL中国循证儿科杂志，2008，3（3）：161-168.A超声双侧脑室周围白质回声基本正常生后5天的早产儿PVL未囊变前B超、MRI和DWI的比较BMRIT1W1左侧脑室周围白质斑片状异常高信号CDWI双侧脑室周围白质表现明显高信号出生时和纠正足月胎龄时广泛弥漫性高信号MRI所见31W生后10天AT2W1信号改变不明显BT1W1脑室周围多灶性高信号CDWI高信号更明显39WDT2W1皮质及脑室周围白质表现为弥漫性高信号ET1W1相应位置低信号FDWI相应位置低信号中国循证儿科杂志,2008，3（3）：161-168.HIE病理足月儿（含35周）1皮质及皮质下白质坏死软化多囊、层状孔脑2边缘区（分水岭）梗死疤痕性脑回3基底核改变大理石样纹状体过度髓鞘化、脱髓鞘变化锥体外系脑瘫4合并颅内出血：SAH、IPH、IVH第一附属医院足月儿（含35周）皮质及皮质下白质软化7d26d脑梗死7d1m3m左大脑中动脉梗死右大脑中动脉梗死动态图脑梗死患儿生后48h头MRI（A,B）DWI（C）扫描A.T1WI左基底核低信号B.T2WI左基底核高信号C.DWI左基底核大片高信号脑梗死MRI与DWI比较A.生后36hT2加权像B.T1加权像显示无明显异常；C.生后36hDWI左侧大脑中动脉高信号；D.7d后复查T2加权像左侧大脑中动脉T2高信号；E.T1加权像显示左侧中动脉梗死区皮质T1高信号。基底核出血坏死7d5m第一附属医院基底核出血坏死7d28d足月儿颅内出血3d14d7d1年半小脑出血CT在HIE诊断中的作用CT可识别严重选择性神经元坏死中的弥漫性皮质损害、基底核丘脑损害、脑室周围白质软化及局灶和多灶性缺血脑坏死。在识别矢状旁区脑损害及静脉梗死也有一定的价值。在评价弥漫性皮质神经元损害时CT扫描最明显显影的时间是在重症窒息后数周（一般在生后3~4周）。BehrmanRE,etal.NelsonTextbookofPediatrics.17ed.Philadelphia:W.B.pediatrics.Saunders,2004.Part1188.5.CT在HIE诊断中的作用慢性胎儿窘迫缺氧和生后急性缺氧缺血的结合产生不同孕周特殊的病理神经类型。足月儿呈现皮质神经元坏死（发展为皮质萎缩）及矢状旁区缺血损害，早产儿显示脑室周围白质软化（发展为痉挛性脑瘫）、基底核损害和脑室内出血BehrmanRE,etal.NelsonTextbookofPediatrics.17ed.2004.Part1188.5.光凭CT低密度改变不要轻易诊断HIE作者曾多次提出在诊断HIE需避免误区及注意几个问题，尤其是不论足月儿或是早产儿如无围产缺氧病史（尤其需严重宫内窘迫）或生后窒息史，生后1数天内无临床神经系统症状，影像扫描在34周复查时也无特殊神经病理类型的改变，光凭CT低密度改变不要轻易诊断HIE，更不能是脑瘫的依据。虞人杰.中华儿科杂志，2005，43：561-563.HIE诊断及预后评估中CT存在问题一、3~12日CT扫描不能完全反映HIE的病理改变，需要1个月时复查二、CT脑白质低密度要综合评估：脑白质低密度范围、程度（CT值）及形态改变三者结合才能明确脑损害的存在三、早产儿3~12日扫描不能明确脑损害的存在,需要纠正年龄40周时评估四、3~12日CT评估预后的特异性差虞人杰.中国实用儿科杂志，2005,20:65-67.第一附属医院形态改变广泛皮、白质形态改变额、颞叶白质低密度向皮质延伸额叶皮质完整，无形态改变疑诊新生儿HIE影像扫描的程序规则疑诊新生儿HIE头颅B超（-）（+）头颅MRI停止（+）（-）停止MRS或2-4天重复扫描HuangBY,etal.Radiographics,2008,(2):417-440.窒息与HIE的诊断Asphyxiaisconsideredininfantswithfetalacidosis(pH7.0),a5-minApgarscoreof0–3,hypoxic-ischemicencephalopathy(alter