胰岛素的分类及使用技巧

胰岛素的分类及使用技巧四川省医学科学院.四川省人民医院老年内分泌科陈平主要内容•糖尿病的病理生理特点•胰岛素的分类•胰岛素的使用技巧——胰岛素的起始治疗——胰岛素的强化治疗——低血糖的预防与处理胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay餐后高血糖加速细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)诊断后年数UKPDS2型糖尿病发病机理：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）2型糖尿病高血糖的治疗流程HbA1cOADs+基础胰岛素治疗或预混胰岛素OAD联合治疗OAD+上调胰岛素剂量OAD+基础胰岛素+主餐时胰岛素治疗7%生活方式干预单种OAD治疗HbA1c达标.胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素治疗的适应症l经生活方式干预和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者l2型糖尿病合并急性并发症、严重的慢性并发症l对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗种类起效时间达峰时间持续时间餐时胰岛素短效0.5-1h2-3h6-8h超短效15-30min30-90min4-6h基础胰岛素中效(NPH)2-4h6-10h14-18h长效(来得时)2－4h无峰值24h胰岛素的分类人胰岛素通用名商品名类别成份公司普通胰岛素诺和灵R短效正规胰岛素诺和优泌林R礼来甘舒霖R通化东宝中性鱼精蛋白锌胰岛素（或：低精蛋白锌胰岛素；NPH）诺和灵N中效NPH诺和优泌林N礼来甘舒霖N通化东宝中性可溶性人胰岛素－低精蛋白锌人胰岛素诺和灵30R诺和灵50R预混70%NPH+30%正规胰岛素50%NPH+50%正规胰岛素诺和优泌林70/3070%NPH+30%正规胰岛素礼来甘舒霖30R甘舒霖50R70%NPH+30%正规胰岛素50%NPH+50%正规胰岛素通化东宝胰岛素的分类人胰岛素类似物通用名商品名类别成份公司赖脯胰岛素优泌乐速效赖脯胰岛素礼来门冬胰岛素诺和锐门冬胰岛素诺和甘精胰岛素来得时长效甘精胰岛素赛诺菲长秀霖甘李双时相门冬胰岛素诺和锐30预混70%精蛋白门冬胰岛素+30%可溶性门冬胰岛素诺和精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液优泌乐75/25优泌乐50/5075%精蛋白锌赖脯胰岛素+25%赖脯胰岛素50%精蛋白锌赖脯胰岛素+50%赖脯胰岛素礼来胰岛素的分类人胰岛素和人胰岛素类似物的区别•临床试验证明：胰岛素类似物与人胰岛素相比，控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。胰岛素的使用技巧---胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗适用人群•T1DM患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需要终生胰岛素替代治疗维持生命。•与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，把胰岛素作为一线治疗药物。•T2DM患者经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍7.0%时，就可考虑启动胰岛素治疗。•在糖尿病病程中（包括新诊断的T2DM患者），出现无明显诱因的体重下降是，应该尽早使用胰岛素治疗。胰岛素起始治疗-基础胰岛素BLSHSBNPH夜间MEALS口服药早中晚胰岛素起始治疗-基础胰岛素夜间BLSHSBMEALS甘精胰岛素口服药早中晚胰岛素起始治疗-基础胰岛素l口服降糖药为基础，联合胰岛素★一般睡前注射中效或长效胰岛素，起始剂量为0.2U/kg体重。根据患者FPG调整胰岛素用量，通常3-5天调整一次，每次调1-4个单位直至FPG达标。★FPG↓满意后，联合口服降糖药，改善餐后血糖。★仅使用基础胰岛素时，不必停用胰岛素促泌剂。空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖可以预测餐后血糖的升幅降低空腹高血糖－有效降低整体24小时血糖谱A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大空腹血糖是推动治疗达标A1C7%的核心空腹血糖正常化是个体化治疗的先决条件RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.GallowayJAetal,HormMetabRes.1994,26(12):591-8PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.SkylerJSetal.Mosby1998:108-116时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2型糖尿病患者（未治疗）正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”2型糖尿病患者（来得时治疗后）降低空腹血糖－有效降低24小时整体血糖即使餐后血糖相对于基础血糖的升高值不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降。来得时降低空腹血糖,进而降餐后血糖空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性黎明现象和苏木杰现象空腹高血糖的原因降低空腹血糖的措施•避免低血糖反应，增加夜间药物的作用，减少晚餐中过多的脂肪摄入•基础胰岛素是很好的选择。•理想的基础胰岛素具有以下特点：–平稳、无峰值，持续作用24h–能模拟生理性基础胰岛素分泌–有效控制空腹血糖，低血糖风险少联合胰岛素治疗--2型糖尿病治疗指南继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)来得时®（甘精胰岛素）的分子结构1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链115105101520Asn30GlyArgArg5101519251•A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代•B链的C端加了两个精氨酸•因此称为“甘精胰岛素”第一个真正的基础胰岛素来得时独特分子结构的意义•分子结构的改变使来得时的等电点趋向中性。–在微酸的环境成溶液状态－澄清溶液–在Ph中性环境形成细微颗粒，颗粒缓慢溶解、释放•分子结构的改变增加了胰岛素六聚体的稳定性，六聚体分解为二聚体和单体的时间延长.注射一次能真正作用24小时来得时缓慢释放的机制澄清溶液(pH4.0)注射入皮下皮下(pH7.4)注射后形成细微颗粒析出细微颗粒缓慢溶解、释放六聚体缓慢逐渐分解为单体作用时间持久达24小时ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M更好的模拟生理基础胰岛素分泌，真正作用24小时，平稳无峰的基础胰岛素类似物MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.FrancescaPorcellati,etal.DiabetesCare.2007;30:2447-2452.在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD来得时®更符合指南推荐的理想基础胰岛素在24名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。来得时®的适应症适应症需要胰岛素治疗的糖尿病（包括1型和2型）使用方案推荐•1型糖尿病–来得时®与餐时胰岛素合用•2型糖尿病–单用来得时®–来得时®与口服药物合用–来得时®与餐时胰岛素合用Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.来得时®简单的起始方案原先口服降糖药原先NPHQd原先NPHBid预混胰岛素起始剂量10IU或0.2IU/kg起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原NPH总量的70%-80%按其中NPH剂量及注射次数计算来得时®简单的剂量调整方案（123方案）起始剂量3天＋2U3天3天3天3天＋2U＋2U＋2U＋2UA1C7%首先锁定空腹血糖目标：FBG100mg/dl（5.6mmol/L）Yki-Jarvinenetal.DiabetesCare24No.4,2001FBG到100mg/dl（5.6mmol/L）每次增加2个单位每3天一次如果连续3天FBG100mg/dl,剂量增加2U时间剂量(U/天)*如果连续3天FBG180mg/dl,剂量增加4U胰岛素起始治疗-预混胰岛素(1)早中晚夜间BLSHSBMEALS30R30R30R:优泌林70/30,诺和灵30R胰岛素起始治疗-预混胰岛素(2)BLSHSBMEALS早中晚夜间类似物混合剂型类似物混合剂型类似物混合剂型:优泌乐25,诺和锐30020406061014182226hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U生理性胰岛素分泌Insulinconc.(mU/L)NPHbasalTotalpremixinsulin复杂、不符合生理模式的治疗方案！餐后高血糖两餐间低血糖预混胰岛素作用曲线‘夜间低血糖’胰岛素的补充治疗-预混胰岛素使用方法►起始剂量为0.4-0.6U/kg体重/日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4个单位，直至血糖达标。►1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射。胰岛素的使用技巧---胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗•多次皮下注射基础+餐时胰岛素每日三次预混胰岛素类似物•持续皮下输注（CSII）胰岛素泵胰岛素的强化治疗适用人群•1.多次皮下注射：适用于在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖的患者。•2.CSII：1型糖尿病；计划受孕或已孕的糖尿病妇女；需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。胰岛素的强化治疗-每日多次（1）早中晚夜间RNPHRRBLSHSBMEALSR:优泌林R,诺和灵R;NPH:优泌林NPH诺和灵N胰岛素的强化治疗-每日多次（2）早中晚夜间超短中效超短超短BLSHSBMEALS中效超短:优泌乐,诺和锐；中效:优泌林NPH，诺和灵N胰岛素的强化治疗-每日多次（3）早中晚夜间超短甘精胰岛素超短超短BLSHSBMEALS超短:优泌乐,诺和锐胰岛素的强化治疗-CSII持续皮下胰岛素输注基础给药PancreasDelivery餐前峰值胰岛素强化治疗注意点如果存在胰岛素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类b)a-糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间胰岛素的使用技巧--低血糖的预防与处理发抖出虚汗心跳加快头晕想睡焦虑不安饥饿情绪不稳头疼四肢无力视觉模糊低血糖的临床表现老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状低血糖的常见危险因素内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏低血糖和/或未察觉低血糖的历史肾功能不全（空腹40%作用）睡眠状态增加胰岛素敏感性积极强化血糖控制