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抗生素任课老师：倪孟祥第一章概述第一节抗生素的定义和命名一、“共生”和“拮抗”现象拮抗现象是存在于微生物之间的普遍现象抗生素就是拮抗菌用来与别的微生物站斗的一种武器二、抗生素定义的变迁及现代定义早期定义：抗生素是微生物在新陈代谢过程中所产生，具有抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。抗菌素现代定义：抗生素是微生物所产生的能够在低微浓度下有选择地影响或杀灭它种生物机能的微生物的次级代谢产物及其衍生物。三、抗生素的命名1、根据产生菌命名：是最常用的命名法，即在产生菌的生物学属名或种名之后，加上“霉素”或“菌素”两字。例如：青霉素、链霉素、灰黄霉素、头孢菌素、多粘菌素等。2、按化学结构与性质命名：多用于化学结构明确的抗生素，例如：四环素、氯霉素、环丝氨酸、两性霉素等。3、按发现产生菌的地点命名：如西伯利亚霉素、春日霉素、菲律宾菌素等。4、按作用对象命名：如制癌菌素、制霉菌素、杀假丝菌素、杀原虫菌素、抗真菌素等。5、其他：如反映时代特征命名的庆大霉素；表示发现单位的命名，北里霉素等。第二节抗生素发展史一、抗生素时代的开创1929年，Fleming发现青霉素Chain和Florey提取纯化了青霉素，并实现了青霉素的工业生产二、抗生素发展的黄金时代1943年，Waksman发现链霉素并根据自己的研究工作提出了一整套较为系统的如何从微生物中寻找抗生素的方法，这为以后有目的的从微生物中筛选抗生素奠定基础。在以后的20年内，陆续发现众多抗生素品种，并有不少应用于临床，造就抗生素发展黄金时代。又分为两个时期：1、传统抗生素的发展2、半合成抗生素的发展1、传统抗生素的发展β–内酰胺类：青霉素、头孢菌素氨基糖苷类：1943，Waksman发现链霉素；1957，Umezawa发现卡那霉素；1963年，Westein发现庆大霉素大环内酯类：1952年，McGuire发现红霉素。这三类抗生素及其它们的衍生物是目前临床是应用的主要抗菌抗生素。除这三类以外，其它天然抗生素也不断被发现并有些应用于临床，如：1939年，发现第一个抗真菌抗生素-灰黄霉素，其后又发现了制霉菌素和两性霉素B等；1947年，发现第一个广谱抗生素氯霉素；1948年，发现金霉素，代表四环类抗生素诞生，随后又发现土霉素、四环素；1957年，发现安莎类抗生素-利福霉素；1962年，发现林可霉素；1967年，发现磷霉素；1974年，我国发现具有独特结构的创新霉素；目前，临床应用的大多数天然抗生素是在50-60年代发现的。2、半合成抗生素的发展临床上应用的抗生素有时存在以下一些问题：（1）耐药菌（2）过敏反应（3）毒性较大（4）活性较低等，迫使寻找新型药物。而对原有抗生素进行结构改造以获得更好的临床效果是研究的一个主要方向，因此抗生素发展到60年代，即进入了半合成抗生素的时代。1959年，半合成青霉素包括：耐青霉素酶的甲氧苯青霉素、耐酶可口服和注射的苯唑青霉素、广谱的氨苄青霉素。这些抗生素广泛应用于临床，预示着半合成抗生素的诞生。酰胺酶裂解6-APA（6-氨基青霉烷酸）6-APA各种半合成青霉素青霉素G真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素类抗生素的出现。半合成头孢菌素：如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他定等。头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多，对青霉素酶稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成青霉素的工作更为活跃。目前临床已上市的有五六十个品种，为抗生素中最有潜力和最为广泛的一大类。头孢菌素C7-ACA（7-氨基头孢烷酸）7-ACA各种半合成头孢菌素类抗生素其他类别抗生素改造工作半合成氨基糖苷类：由卡那霉素经改造得阿米卡星（丁胺卡那霉素）、阿贝卡星、地贝卡星等半合成大环内酯类：有乙酰螺旋霉素、罗红霉素、阿齐霉素、甲红霉素等。对红霉素的结构改造工作最为活跃，在临床中具有较好疗效，如罗红、阿齐、甲红等，因为它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更好的生物利用度及独特的抗菌范围。四环类抗生素：从土霉素和去甲基金霉素改造为脱氧土霉素（强力霉素）和二甲胺四环素。抗肿瘤抗生素的结构改造：如何克服抗肿瘤抗生素的毒副作用是其结构改造的主要目标。如从柔红霉素经结构改造得阿霉素和表阿霉素，不仅将低原来的毒副作用，其剂量也有所降低，已成为癌症化疗中首选药物。抗虫抗生素阿弗米丁的半合成产品依弗菌素已被作为杀虫抗生素广泛应用于农业和畜牧业。三、微生物来源的其它生理活性物质酶抑制剂概念的提出：梅泽滨夫酶——动物和人体内产生的参与各种生命活动有关的酶。研究小组研究发现乌苯美司（bestatin）是氨肽酶B和亮氨酸氨肽酶的抑制剂，并具有免疫调节功能（如恢复已经损伤的免疫功能、活化细胞毒吞噬细胞、刺激细胞介导的免疫性、增强IL-1和IL-2从巨噬细胞和脾细胞中释放）。这一发现，震动了不少正在从事新抗生素筛选的研究人员，使他们从本质上开始真正认识到微生物的次级代谢产物不仅是作为抗生素可用于临床治疗，也可被开发成各种药物应用于临床。梅泽滨夫研究小组的工作开创了微生物药物的新纪元。其它微生物药物举例：洛伐他汀，普伐他汀：治疗高血脂症的有效药物（HMG抑制剂）。环孢菌素A：免疫抑制剂微生物药物：由微生物所产生的除抗感染、抗肿瘤以外的其它生物活性物质，如特异性酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些生命活动的范畴，将这些药物统称为微生物药物。四、我国抗生素事业的发展状况1953年，建立上海第二制药厂，开始了青霉素的生产。1964年，建立华北制药厂，最大的联合制药企业。四环素盐酸盐被誉为“中国黄”目前生产水平同西方发达国家相比，还存在很大差距。已成为许多中抗生素原料药的生产基地，但研发水平还很缺乏，多为仿制产品。第三节抗生素剂量表示法及抗菌谱一、抗生素剂量表示法效价单位：每ml或每mg样品中所含某种抗生素有效成分的多少。效价是衡量抗生素有效成分的尺度，也是衡量抗生素性能的标志。青霉素效价表示方法：规定凡能抑制50ml肉汤培养基中生长的金黄色葡萄球菌标准菌株的最小青霉素浓度为一个青霉素效价单位。1mg青霉素G钠盐能抑制83350ml肉汤中生长的葡萄球菌，所以1mg青霉素G钠盐的效价单位为1667u。链霉素(SM)效价：规定凡能抑制1ml肉汤培养基中生长的E.coli的最小SM浓度为一个SM效价单位。1mgSM的效价为1000u。SM的分子量为581.6,其硫酸盐分子量为728.7,那么1mg硫酸盐的效价为798。二、抗菌谱（1）与物理化学消毒剂不同，抗生素对病原菌的作用是有选择性的。如青霉素G对G+有较强的作用，如金葡菌氨苄青霉素对G+和G-都有较强作用链霉素对G-有较强的作用，如E.coli灰黄霉素对真菌有较强作用。因此，抗生素对病原菌有一定作用范围。（2）另外，不同的抗生素虽对同一种菌有抑制作用，但它们的作用强度可能不一样。如头孢菌素I、II、III、IV号对E.coli均有一定作用，但它们的最低抑菌浓度（MIC）却不相同，分别为32、8、82、16ug/ml，因此它们的抗菌作用依次为II、IV、I、III。MIC(minimalinhibitoryconcentration)：最低抑菌浓度金葡球菌可能被多种抗生素抑制，如对，强力霉素四环素土霉素MIC8.75g/ml60g/ml100g/ml强力霉素四环素土霉素抗菌谱：把某种抗生素所能抑制或杀灭病原体的范围和剂量称为该种抗生素的抗菌谱。抗瘤谱第四节抗生素分类抗生素分类迄今无统一的方法，常按不同的需要进行分类一、按产生菌分类1、真菌产生的抗生素：如青霉素、头孢菌素、灰黄霉素2、放线菌产生的抗生素：绝大部分抗生素由放线菌产生，如链霉素（灰色链霉菌）、红霉素（红色链霉菌）、四环素（金色链霉菌）、林可霉素（林肯链霉菌）、庆大霉素（小单孢菌）等3、细菌产生的抗生素：如多粘菌素、杆菌肽、短杆菌肽二、按作用对象分类1、抗G+的抗生素：如青霉素、红霉素等2、抗G-的抗生素：如多粘菌素、链霉素等3、抗真菌的抗生素：如制霉菌素、两性霉素、灰黄霉素4、抗肿瘤的抗生素：如柔红霉素、博莱霉素等5、抗结合分支杆菌的抗生素：如链霉素、卡那霉素6、抗原虫抗生素：如巴龙霉素三、按化学结构分类1、β–内酰胺类：这类抗生素都包含一个四元的内酰胺环，比如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等2、氨基糖苷类：既含有氨基糖苷又含有氨基环醇的结构，比如链霉素、卡那霉素、庆大霉素、春日霉素等。3、大环内酯类：含有一个大环内酯作为配糖体，以苷键和1~3个分子的糖相连，比如红霉素、柱晶白霉素、螺旋霉素等。4、四环类：以四并苯作为母核，如金霉素、四环素、土霉素等。5、多肽类：这类抗生素多由细菌产生，特别是芽孢杆菌为多，由氨基酸经肽键缩合而成线状、环状或带侧链的环状多肽类化合物。比如多黏菌素、放线菌素和杆菌肽等。目前临床常用的β-内酰胺类抗生素的基本化学结构.NSNCRHOOCH3CH3COOHNSCH2R'COOHNCRHOXONOCOOHOCHCH2OHNSO3HX'NCROHO青霉素类头孢菌素克拉维酸单环β-内酰胺氨基糖苷类抗生素OOHOHOR1—H2CH2NOH2NOHNHR2OC2HOHOHOHOHOR3H2NOR41234561'2'3'4'5'6'1234ⅠⅡⅢⅣAAC(6')ANT(4')5APH(3')AAC(2')APH(5)AAC(3)四环类抗生素的结构123456OHOOHOR1R2HOCH3N(CH3)2HHOHCONH2OHR1R2HH四环素HOH土霉素（氧四环素）ClH金霉素（氯四环素）OCH3H3CHOH3CH5C2OCH3CH3OHCH3OHOCH3CH3OHCH3ONCH3CH3H3CCH3CH2COOOOOO大环内酯类抗生素糖肽类抗生素万古霉素的化学结构OONH2H3CHOCH3OOHOHHHOOHClOOClONHHNHNOONH2OHOHNHCH3CH3HHNCH3HNOHNHHOOHHOOHOHCOOHHO多烯大环内酯类抗生素6、多烯大环内酯类：化学结构中不仅有大环内酯，而且内酯中有共轭双键，比如制霉菌素、两性霉素等。7、苯烃基胺类：如氯霉素8、蒽环类：比如柔红霉素、阿霉素等9、安莎类：一个脂肪链桥经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相连接的环桥式化合物，如利福霉素。10、其它类：凡不属于上述九类者均归其它类：如林可霉素、磷霉素、创新霉素等。四、按作用机制进行分类1、抑制或干扰细胞壁合成：青霉素、头孢菌素、万古霉素等2、抑制或干扰蛋白质合成：红霉素、四环素、链霉素3抑制或干扰DNA或RNA合成：丝裂霉素、柔红霉素、利福霉素等4抑制或干扰细胞膜功能：两性霉素、制霉菌素等5、作用于能量代谢系统的抗生素：短杆菌肽、寡霉素等第五节抗生素的用途一、医疗用抗生素用途1、抗生素的应用已使细菌感染基本得到控制2、抗肿瘤抗生素的应用：如柔红霉素、博莱霉素、丝裂霉素等除此以外，抗生素以外的其他生理活性物质也发挥重要作用，如HMG-CoA抑制剂和环孢菌素A等。二、医用抗生素应具备的条件1、具有“选择毒力”，即对人体组织和正常细胞无毒或只有轻微毒性，对某些致病菌或肿瘤却具有较强的毒力。2、在人体内应发挥其抗生效能，而不被人体血、脑脊液及其他组织成分所破坏。同时它不应大量与体内血清蛋白结合。3、在给药后应很快被吸收，并迅速分布至被感染的器官或组织中去。4、细菌在体内对该抗生素不易产生耐药性。5、具有较好的理化性质，以利于提取、精制成稳定的纯制品，能具有一定的有效期。三、农用抗生素抗生素在农业上用于防治粮、棉、蔬菜、水果的病害如有效霉素（井冈霉素）、春日霉素、杀稻瘟菌素、杀粉蝶素等也可作为植物生长激素，如赤霉素四、滥用抗生素问题普遍存在以下一些问题如：1、无指征滥用抗生素2、对抗生素不良反应重视不够3、抗生素的疗程没有计划且过长，剂量不规范4、存在不合理抗生素联用现象5、细菌耐药性的检测与抗生素应用指导方面滥用抗生素将导致的后果：毒性反应、二重感染、菌群失调、病菌耐药性等。二重感染：指长期应用广谱抗菌药后，