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胰岛素及口服降糖药糖尿病（diabetesmellitus，DM）由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以及蛋白质和脂肪代谢异常。久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变。严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类–Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏–Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1血糖的来源与去路来源去路食物糖类肝糖原非糖类物质血糖3.9-6.1mmol•L-1吸收分解糖异生合成分解8.3-9.4mmol·L-1转化糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物消化酶葡萄糖β-细胞分泌缺陷肝糖产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖摄取减少脂肪分解过多胰岛素抵抗和胰岛素不足：两个紧密相关的机制慢性高血糖症高胰岛素血症只作用于胰岛素不足ß细胞功能衰竭高胰岛素血症体重增加只作用于胰岛素抵抗餐后高血糖胰岛素抵抗胰岛素不足GrimaldiA.etal.,Lesdiabètes.Ed.Lavoisier,Paris(1995)第一节胰岛素一.药理作用胰岛素的结构–分子量为56kD的酸性蛋白质–由两条多肽链以二硫键共价相连–A链有21个氨基酸残基–B链有30个氨基酸残基。胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响–糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。–脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。–蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。–钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。–加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少二.作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物–两个13kD的α-亚单位–两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。三.体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活–经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。–用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定–中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射四.临床应用重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症–重度感染–消耗性疾病–高热、妊娠、创伤–手术的各型糖尿病五.不良反应低血糖反应：–血糖2.77mmol/L(50mg%)致死–及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖–注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致反应性高血糖：–低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低第二节口服降糖药口服降糖药针对胰岛素不足的药物1、β细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物1、α-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂一、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)(一)、药理作用机制降血糖–内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）–降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）对水排泄的影响–氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响–第三代磺酰脲类–抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力(二).体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三)、临床应用糖尿病–胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）–对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：–促进ADH分泌，治疗尿崩症(四).不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖(五).药物相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖二.双胍类药理作用–使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加–促进组织对葡萄糖的摄取–减少肝细胞糖异生–减慢葡萄糖在肠道的吸收–增加胰岛素与胰岛素受体结合–降低胰高血糖素临床应用–轻症糖尿病，肥胖病人不良反应–乳酸性酸血症及酮尿–苯乙双胍（70年后弃用）三.α-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药机制–在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶–阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少–服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量四.胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）临床应用–产生胰岛素抵抗的糖尿病病人–Ⅱ型糖尿病不良反应–嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染–曲格列酮明显肝毒性药理作用–改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖–纠正脂质代谢紊乱–改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降–对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生Ⅱ型糖尿病–控制饮食–药物治疗–常用药物种类磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）–胰岛素治疗