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糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联内分泌心血管病中心李光伟目录1对CV风险的影响是评价T2DM降糖药物的关键2FDA对降糖药物心血管安全性要求3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4SAVOR研究结果初步解读2013年9月4号JAMA:中国糖尿病患病率11.6%上海交通大学医学院宁光教授牵头，在161个监测县（区）和新疆生产建设兵团的农二师开展，采用严格的多阶段随机抽样设计和质量控制措施，收集了98658人的慢性病主要危险因素、发现成年人群的糖尿病总体患病率估计为11.6%，诊断率只有3.4%；男性发病率为12.1%，女性为11.0%只有25.8%接受了治疗，而接受治疗的患者中只有39.7%的人的血糖得到了适当的控制。成年人的糖尿病前期患病率为50.1%：男性为52.1%，女性为48.1%。心血管疾病是导致2型糖尿病患者过早死亡的主要原因1.deMarcoR,etal.Cause-specificmortalityintype2diabetes.TheVeronaDiabetesStudy.DiabetesCare.1999;22(5):756-612.中国2型糖尿病防治指南2010.•一项2型糖尿病患者死亡原因研究：心血管疾病导致的死亡占全因死亡的40.4%•糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2-4倍，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早•65%的糖尿病患者死于冠心病，糖尿病患者脑卒中的死亡率是非糖尿病患者的3倍•在65岁以上的糖尿病患者中，大约13%有脑卒中病史，明显高于非糖尿病人群•心血管疾病是引起2型糖尿病患者死亡最重要的原因之一MortalityofNGT，IGTandDM(1986-2009)Incidenceper100personyearsCumulativeincidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAllcausemortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVDmortality3.48(2.96-4.61)7.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Strokemortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHDmortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancermortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injurymortality0.47(0.06-0.88)0.27(-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DMrelatedmortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04IncidenceofStrokeandMIinNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTDMCumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中多项指南明确T2DM患者存在CV风险心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因4国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEPATPIII)指南:T2DM列为MI同等的心血管疾病风险1美国心脏病协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南:糖尿病患者与既往CHD患者的心血管疾病风险相当2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病1.Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-3912.Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.3.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-24734.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南20102013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，重视糖尿病患者的全面管理-注重CVD风险因素的控制血糖CVD风险因素(血压、血脂)人类降糖药与心血管风险的探索2004年ProACTIVE研究：吡咯列酮组vs安慰剂无心血管获益；心衰发生率增加ADVANCE研究：强化治疗组(格列齐特缓释片为基础的降糖方案)vs标准治疗组(无格列齐特缓释片的其他降糖方案)；大血管事件无明显获益；仅为血管事件获益（肾脏病变）ACCORD研究：强化治疗组vs标准治疗组心血管风险未减少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲双胍vs.传统治疗(如,单独饮食控制)复合大血管事件，MI和全因死亡明显获益；卒中和周围血管疾病无明显获益二甲双胍vs.强化治疗(如,磺脲类和胰岛素)心血管事件无明显获益VADT研究：强化治疗组vs标准治疗组大血管事件无差别2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰岛素组vs标准治疗组Cv事件发生率没有明显差异1.SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–3422.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.3.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:254559.4.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.5.HanefeldM.onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.DiabetMed.2012.27(2)175-80.UKPDS:P=0.052—留给内分泌医生的遗憾！UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.心梗患者(%)随访（年）302010003691215风险降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052传统治疗强化治疗强化降糖是否可获得心血管收益？血糖控制越来越严格UKPDS-7.0%ADVANCE-6.5%ACCORD-6.0%新的探索—更低的血糖--出乎意料的艰难试验患者数结束时间2型糖尿病患者平均治疗时间入组时的HbA1c（%）结束时的HbA1c（%）死亡率严重低血糖年发生率（%）常规强化常规强化ACCORDN=10251老年CV高危（62岁）病程10年3.5+8.17.56.44.05.010.5Vs3.5ADVANCEN=11140老年CV高危（66岁）病程8年5+7.27.36.59.68.90.7Vs0.4VADTN=1791老年CV高危（60岁）病程平均11.5年6+9.48.46.9101021Vs10VADT研究的严重低血糖风险患者总数发生低血糖人数发生率（%）P值意识障碍标准组899798.80.01强化组89217820意识丧失标准组899394.30.01强化组8929110.2严重低血糖*标准组899879.70.01强化组89218821.1*表示既无意识障碍也无意识丧失的低血糖，有些患者则两者皆有。CV死亡率低血糖HbA1cHDLAgePriorEventHazardRatio(CL)4.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)PValue0.010.020.010.010.01024681012ACCORD用药、低血糖和体重增加A1C更低目标值（中位数）6.4%VS7.5%使用药物更多：更多患者联合使用多种口服药物更多患者使用胰岛素更多患者联合使用口服药物和胰岛素联合服用3~5种药物：70%VS45%77%VS55%62%VS18%治疗副作用更多：严重低血糖体重增加10.5%VS3.5%（需要药物治疗的低血糖事件）28%VS14%（体重增加10kg）目录1对CV风险的影响是评价T2DM降糖药物的关键2FDA对降糖药物心血管安全性要求3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4SAVOR研究结果初步解读•HbA1c作为降糖药批准上市的有效性终点•研究对象：−CVD一般设定为研究的排除标准−少数患者合并肾脏疾病−初治糖尿病患者或者病程相对短•心血管风险的评估依据研究者报道的不良事件−非中立，非盲法−非计划性的分析−以往的回顾性Meta分析就是依据该方法所获得数据•安全性数据一般来源于3000-5000例样本，且大多是非对照的长期数据降糖药物上市审批改进2008NewGuidance之前•Parks,M.ClinicalPerspectivesonFDAGuidanceforIndustry:DiabetesMellitus–EvaluatingCVRiskinNewAnti-diabeticTherapiestoTreatT2DMAvailableat:•在2/3期试验建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件•研究终点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急诊血运重建等其他终点•试验的设计和实施应符合未来荟萃分析的要求•纳入心血管风险较高的患者（包括疾病相对晚期、高龄、有一定程度肾功能障碍的患者）•对照试验的观察时间应超过通常的3-6个月，以获得远期心血管风险的数据（例如最短观察2年）。降糖药物上市审批改进2008NewGuidance•U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)•GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes研究准备阶段研究结束•2009年FDA要求申报方提交新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比。−利用2/3期试验数据进行Meta分析−设计大型研究评估安全性RR的95%CI上限结论1.8不能批准上市1.3-1.8需要进行上市后试验，证明1.31.3可能没有必要进行上市后心血管试验降糖药物上市审批改进2008NewGuidance•U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)•GuidanceforIn