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晋城市第三人民医院保肝治疗、争议与共识晋城市第三人民医院李海荣晋城市第三人民医院国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类：•抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症反应损害；•结合体内代谢产物和外源性化学物质增强肝脏解毒功能；•提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复；•针对细胞凋亡机制，以减轻凋亡发生；•各种刺激因子促进肝细胞再生和修复；•提供肝细胞代谢所需要的能量物质，以减轻肝脏的负担；•补充肝脏合成代谢物质，以部分替代肝脏功能；•改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利于肝细胞修复和功能发挥；•以血浆或白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也是广义的”保肝”晋城市第三人民医院一、病因治疗与保肝治疗孰轻孰重？•祛除病因是治疗各种肝病的关键。•对于肥胖和高血脂等引起的非酒精性脂肪肝的治疗，重点在于节食和运动，而不是药物。是基于对病因治疗重要性的认识。•酒精性肝病必须首先戒酒，•药物性肝损伤必须首先停止使用肝损药物都是同理。晋城市第三人民医院•此认识自2005年我国《慢性乙型肝炎防治指南》颁布之后逐步深化，当然这还得益于多种可供选择的抗HBV药物上市。遗憾的是，某些肝病目前还无法对因治疗，比如：包括自免肝，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病就无法消除病因，某些先天性肝病目前也不能对因治疗。晋城市第三人民医院•此外，即使是有因可查可除的肝病，也绝非对因治疗就能解决全部问题。如慢性病毒性肝炎并不是所有患者都有抗病毒治疗的适应症，不少患者需要长期保肝治疗，即使是在实施抗病毒治疗过程中，由于在取得显效前，肝脏炎症反应明显，辅以保肝治疗也是很必要；晋城市第三人民医院•药物性肝炎在停止用药后，可能在相当长时间内转氨酶不能复常，胆红素持续异常，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损伤；•急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损害，有必要护肝。晋城市第三人民医院•目前存在的问题是如何把握病因治疗和保肝治疗，如何合理用药，今后很有必要组织相关专家制定符合我国的实际指南，规范保肝药物的使用，至少可以对非医疗因素滥用保肝药物的现象起到遏制作用。晋城市第三人民医院二、降酶和退黄治疗能否保肝？•临床上比较明确的降酶药物有五味子和垂盆草制剂，目前公认这两类药物能够有效的降低肝脏转氨酶的水平，但是确切的降酶机制一直存在争议。争议点主要是降酶药物的作用，究竟是直接抑制转氨酶活性，还是通过保护肝细胞达到降酶效果。晋城市第三人民医院•五味子对实验性肝损伤动物确实能降低转氨酶活性（ALT），但病理组织学检查并无相应的明显改善，这也难以解释其保肝作用，通过几十年的临床观察，我认为，对转氨酶轻度升高者不提倡使用，使用也很难降到正常水平以下，尤其不应把降酶药物视为常规的保肝药物而过多使用，有关降酶机制问题可进一步探讨。晋城市第三人民医院•作用机制明确的退黄药物主要有苯巴比妥和熊去氧胆酸，苯巴比妥的作用机制包括诱导肝内γ蛋白促进胆红素运转，使胆红素与葡萄糖醛酸结合。熊去氧胆酸为亲水性胆汁酸，其干扰胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠的吸收，从而降低血液中的胆盐。包括胆红素在内的胆汁成分最初形成于肝细胞，晋城市第三人民医院•最初的“胆管”实际上是肝细胞膜的一部分，因此，胆汁代谢尤其是胆红素代谢异常，也是肝细胞损害的表现之一。但临床医师习惯认为转氨酶异常才是反应肝损害，基于此认识，转氨酶正常而胆红素异常的慢性乙肝患者不认为是抗病毒治疗的适应症，这是值得探讨的。另外，多种外观为黄棕色的植物制剂是否具有确切的退黄作用需要进一步对照研究，尤其是要开展机制研究，避免“以黄退黄”，使人费解。晋城市第三人民医院三、如何界定保肝治疗用药的疗程？•至今没有严格的符合循证医学要求的有关保肝药物疗程的对照研究报道，其次，由于肝病的病因廻异，不同病期和不同个体肝损害程度差异也很大。另外，目前生化检查标志不能敏感或全面的反映和评判肝损害程度。因此，界定保肝药物的疗程是非常困难的。晋城市第三人民医院一些关于保肝药物，尤其是降酶药物的停止使用后，出现的所谓“反弹”，以及如何防治反弹和处理反弹仅仅是一些个人经验，这些经验目前仍然被灌输给医学生或低年资格的临床医生，甚至被写入教科书中。晋城市第三人民医院•自从抗病毒治疗后由于耐药而出现的病毒学反弹，生化学反弹等概念不断介绍给临床医生后，我们就有可能来讨论保肝降酶药物停药后“反弹”，这一具有争议提法的合理性了。晋城市第三人民医院•首先，保肝药物停用后为何出现反弹？因为是被动的保肝而不是病因的治疗，用药过程中肝损害因素持续存在，一旦停止使用，反映肝损害的各种指标再度异常就不足以为奇了。再说降酶药物，用药后肝外组织中的酶被药物抑制或灭活，肝细胞的损害一直没有停止过，“肝酶”持续释放到血液中，降酶药物一旦撤除，血液中的肝酶随即升高，这是非常容易理解的。晋城市第三人民医院•因此，停用降酶药之后出现的“反弹”，与抗病毒药物耐药后的反弹是有区别的。后者伴有肝损害的加剧，前者不过是原型再现。然而，至今仍有不少专家建议保肝药物应该在转氨酶正常后若干时间方可停药，或者通过减量而逐步停药，这种个人经验还在推广之中，值得商榷。晋城市第三人民医院四、从药物的损害看合理使用保肝药物•保肝药物的应用是否合理还不仅要从适应症和疗程两方面考核，以下两点同样重要：第一：用药品种。应该关注几个问题：晋城市第三人民医院•1、即使是保肝药物，也要通过肝脏代谢，药物不仅加重肝脏代谢负担，代谢产物也可能有毒性；•2、任何药物都是有机或无机化学物质，两种以上的药物在体内相互作用或化学反应后的产物很难预测，原药与原药，原药与产物，产物与产物之间，会发生难以计数的化学反应，根本就无法对使用多种药物后体内的化学过程做出判断；晋城市第三人民医院•3、药物剂型或溶解剂可能有轻微的毒性；•4、药物生产过程繁琐，中间环节很多，也很难确保药物的高纯度。晋城市第三人民医院•我曾治疗过一例转入我科的慢性肝衰竭病例，该患者在原诊疗医院使用了口服、肌注和输液三种不同剂型的药物达15种之多，其中保肝退黄和促肝细胞药物竟占10种，这当然是一个极端例子，但是不可否认，临床上的确普遍存在同时使用保肝药物品种过多的问题，忽略了保肝药物本身的负面作用，从而有可能使保肝的意义走向反面。晋城市第三人民医院•第二、药物的选择，如前所叙，保肝药物品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择保肝药物不仅可以最大程度的发挥保肝作用，而且可以减少不必要的用药。晋城市第三人民医院•例举以下用药建议供参考：•1、没有发展为肝硬化的慢性肝病患者，甚至在早期肝硬化患者体内的肝脏2相代谢酶并不缺乏，因此，使用那些旨在提供结合代谢产物的保肝药意义不大。•2、药物性肝损害以免疫损害占大多数，保肝治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用的甘草酸制剂，既可以轻度抑制免疫反应，又可以抗炎保肝，具有双重的保肝效果。至今仍出现在一些医生的处方或医嘱里，这是需要从新审视的。晋城市第三人民医院•3、绝大多数肝损害是炎症损害，具有抑制炎症反应的保肝药物都可以供选择，但是，对于处于免疫激活状态的慢性乙型肝炎患者的保肝治疗，如果使用甘草酸制剂，应更多的考虑第四代产品，或选择其他抗炎保肝药物。•4、熊去氧胆酸治疗自免肝有特殊效果，应作为首选，必要时辅以其他保肝药物。晋城市第三人民医院•5、促进肝细胞生长的一些生物制剂，目前在使用上存在着适应症过宽、使用剂量过大的问题，对于轻中度慢性肝炎，促进肝细胞再生的必要性不强，而在肝衰竭，如不能有效的抑制严重肝损害的级联反应，肝细胞生长环境没有达到根本改善，那么促肝细胞生长的作用就非常有限。然而在不少医院，一种“促肝细胞生长素”的使用剂量，已从10余年前的120mg提高到目前的300mg甚至更大。晋城市第三人民医院•6、有人担忧，慢性病毒性肝炎患者使用保肝药物，转氨酶正常化后，会影响抗病毒效果，因而会嘱咐患者停用保肝药物，等待转氨酶再度升高后启用抗病毒治疗，这不过是一种误解，机体一旦发生了清除，肝炎病毒的免疫激活和应答，没有免疫抑制作用的保肝药物是不可能逆转这个过程的。•7、多种据称能够为肝细胞提供能量供应保肝药：如肌酐、细胞色素c、辅酶A、ATP晋城市第三人民医院五、抗肝纤维化治疗的共识与争论•国内上市和应用甚广的几种抗纤维化药物，是多种植物或动物组织集成的中成药，机制和疗效都是有争议的。传统中医根据“活血化瘀、健脾散结、疏肝理气”的理论，也形成了多种配伍的中药方剂，以治疗肝纤维化甚至肝硬化。晋城市第三人民医院•但是无论是单位药的选择还是混合药的剂量和使用疗程或治疗效果均需要积累更多的现代循证医学证据级别较高的研究资料。至今具有结构明确，药理清楚，作用确定的抗纤维化药物尚未问世。早先研究较多的秋水仙碱由于其不良反应太大，没有批准用于临床，某些在体外实验具有抑制纤维化的细胞因子，或信号传导通道的某些物质等，还处于实验研究阶段。晋城市第三人民医院•目前，有两点是公认的。一是、针对性非常明确的病因治疗，仍是防治和逆转纤维化的最佳手段。二是、不同慢性肝病肝纤维化的发病机制可能不同，很难寻找和制备“通用”的抗纤维化药物。但是上述公认的观点，最近也受到质疑。有人提出肝纤维化具有共同细胞信号转导通路，因而通过某种干预行为有望避开肝损害的致病因子直接抑制或逆转纤维化的过程，我们期待着这些研究结果尽早问世。晋城市第三人民医院•然而，无论未来研究结论如何，仍有3点是不容置疑。•1、任何抗纤维化治疗措施都不能也不应该排斥病因治疗；•2、纤维化过程是肝损害的严重表现，抗纤维化治疗是很好的保肝疗法；•3、任何旨在抗纤维化治疗的措施都不应该给肝细胞带来进一步的损害。药物安全性问题必须得到足够的重视。晋城市第三人民医院六、维持肝脏功能是保肝治疗的一部分•肝衰竭是最严重的肝病，病理表现为肝细胞大块或亚大块坏死，肝组织严重破坏，残存的肝细胞不足以维持正常的肝功能，尤其是营养物质和化学物质代谢功能的严重减退，导致全身各器官功能减退，内环境严重紊乱。未经过肝脏有效处理的代谢产物在血液内不断的蓄积，进一步恶化肝细胞再生的环境，形成恶性循环，因此，任何旨在替代肝脏功能的治疗手段，都有益肝脏功能本身的恢复。晋城市第三人民医院•最有效的肝功能替代疗法是人工肝疗法。机械人工肝通过有效吸附或过滤体内代谢产物和过度蓄积的胆红素等，可以在一定程度上维护和改善内环境稳定，同时也能够改善残存肝细胞修复和再生的环境，是各型肝衰竭有肯定疗效的替代疗法，但是，与人工肾不同，肝脏的功能远远不止清除代谢产物，现有的人工肝替代疗法实际上不可能完全替代肝脏行使功能，不应过度夸大人工肝的实际应用价值。晋城市第三人民医院•白蛋白由肝细胞合成是组织细胞的重要营养物质，肝衰竭患者白蛋白合成功能减退，与疾病严重程度成正比，补充白蛋白，纠正低蛋白血症，不仅仅是非常重要的肝功能替代疗法，而且也是救助残存肝细胞促进肝细胞自身修复或再生的重要治疗手段，白蛋白还有结合胆红素转运某些药物的能力。晋城市第三人民医院•因此，要纠正输入白蛋白仅仅是为了维持胶体渗透压，防止水肿，利尿或减少腹水的片面认识，尽可能使肝衰竭患者的血清白蛋白维持在正常和接近正常水平。还有一种替代疗法，即将人或动物的胚肝制备成药物，直接用于肝病患者，可以改善肝功能，调节免疫，抗纤维化等等。这种治疗手段的依据是否出自于以肝补肝的传统治病观念值得探讨，实际临床意义也值得商榷。还有从人或动物的胎盘制备的药物也具有类似的功能，宜慎重评价这些独特的治疗方法及其疗效。晋城市第三人民医院•作为各种肝脏疾病重要治疗手段或保肝药物，其应用价值不容忽视，但是深入探讨或揭示保肝药物的作用机制，客观评价保肝药物的临床疗效，合理使用保肝药物，仍然是今后需要高度重视的问题，以上提出的看法或建议，多为个人观点，目的是引发大家思考或争鸣。晋城市第三人民医院谢谢！