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非洋地黄类药物治疗心力衰竭的进展青岛大学医学院附属心血管病医院范洪亮教授一、β受体激动剂类药物多巴酚丁胺是β受体激动剂类强心药的代表一、β受体激动剂类药物（一）作用机理：1、兴奋β1、β2及α受体，对β1受体作用＞β2受体2、通过CAMP依赖的肌钙蛋白磷酸化而使收缩蛋白对Ca++失敏，因而本药也具有正性变弛性作用一、β受体激动剂类药物（二）临床应用时注意点1、主要用于治疗伴低心排血量的急性左心衰竭，如急性心梗时的左心衰竭及慢性难治性心力衰竭2、静脉给药3、剂量4、长期应用失敏使效力降低5、合并使用血管扩张剂6、可以与小剂量多巴酚合并应用7、副作用一、β受体激动剂类药物（三）新的β受体兴奋剂扎莫特罗（xamaterol）多培沙明（dopexamine）异丁巴胺（ibopamine）二、磷酸二酯酶抑制剂常用的有氨联吡啶酮，又名氨力农（amrinane）二、磷酸二酯酶抑制剂（一）作用机理AR的药理作用机理还不十分清楚，但不同于洋地黄和儿茶酚胺类。目前多数学者认为AR能抑制细胞磷酸二脂酶同功酶Ⅲ而使cAMP降解减少，心肌细胞内cAMP含量增高可促进Ca++内流及Ca++从肌质网释放，产生正性肌力作用；在平滑肌细胞内cAMP含量增高则可减少Ca++从肌质网释放，使肌浆Ca++减少，血管平滑肌的张力降低，导致血管扩张二、磷酸二酯酶抑制剂（二）临床应用时注意点1、本品须静脉给药2、剂量问题3、本品可与多巴酚丁胺、洋地黄或血管扩张剂使用4、快速静注或浓度太大时易出现室性早搏，成对室早或短陈室速5、短期应用效果好6、副反应三、ACEI类药物大量临床试验已证明长期使用可以延长心衰病人长期生存率四、β受体阻滞剂类药物（一）β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础心功能正常时，植物性神经中枢接受来自心肺大血管的感受器的信号，通过交感神经的作用来调节心脏和血管的功能，使之保持平衡稳定状态，四、β受体阻滞剂类药物（一）β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础交感神经兴奋增强是CHF时机体重要适应机制之一，CHF时出现一系列代偿过程，一定程度上可能对CHF的血流动力学有益，但过度代偿却有害，其中以神经体液及受体调节最为重要。四、β受体阻滞剂类药物（一）β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础当CHF时可出现交感神经系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），心钠素及血管加压素（AVP）的激活，使CHF的病理生理改变向恶性循环转化四、β受体阻滞剂类药物（一）β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础治疗CHF的方法不是刺激已衰竭的心脏的泵功能，而是除去泵功能进行性恶化的因素，即有害的神经体流因素四、β受体阻滞剂类药物（一）β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的生理理论基于：1、CHF时激活全身及局部交感神经系统和与之相伴的不良后果2、一些β受体阻滞剂类药物可改善CHF预后四、β受体阻滞剂类药物（一）β受体阻滞剂类治疗心力衰竭的病理生理基础交感神经兴奋增强对CHF的影响1、小血管（尤其是阻力血管），心脏后负荷增大2、心率加快3、促使心肌增厚4、心肌细胞发生多种生物学变化5、刺激纤维母细胞增生，促进心肌纤维化6、易发生快速性心率失常7、心肌细胞内钙超载，削弱心室舒展功能8、CHF患者PNE水平增高，生高程度与CHF严重程度正相关四、β受体阻滞剂类药物（二）近年来β受体阻滞剂类治疗心力衰竭大系列临床试验研究1、β受体阻滞剂治疗CHF患者的汇总分析观察指标对照组例数治疗组例数RR（%）P值总死亡156/1305（11.4%）130/1718（7.5%）320.003因心衰需住院223/1305（17.6%）166/1718（9.6%）41＜0.001死亡+需住院293/1305（25.4%）239/1486（16.0%）37＜0.001*Lechat等1997年前汇总分析总死亡数危险物品治疗组对照组降低32%（0.003),由于病情恶化需住院人数降低41%(0.001)四、β受体阻滞剂类药物观察指标治疗前治疗后P值心率（次/min）841470100.001心排血指数（L*min-1*m-2）2.30.42.6?0.70.01每搏心搏血量（ml/m2）28?639?110.001肺动脉压（mmHG）24?916?70.001肺小动脉嵌顿压（mmHG）17?71150.0012.140例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血液动力学改变2、Carvedilol试验四、β受体阻滞剂类药物2.2Carvedilol美国多中心试验:观察指标对照组例数治疗组例数RR（%）P值总死亡31/398（7.8%）22/696（3.2%）66＜0.001病情恶化需住院78/398（19.6%）98/698（14.1%）27＜0.036死亡+恶化需住院24.60%15.80%38＜0.001Packer报告一组大型临床试验,共1094例CHF患者,其中缺血性心脏患者48%,NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ,LVEF值35%,结果总死亡率明显较对照组低,危险性降低66%(P0.001),病情恶化需住院者降低72%四、β受体阻滞剂类药物（二）近年来β受体阻滞剂类治疗心力衰竭大系列临床试验研究3、CIBISⅡ用比索洛尔治疗CH的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选2647里患者均属NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心脏病患者50%，LVEF值均35%，结果总死亡率较对照组降低34%，病情恶化住院减少20%四、β受体阻滞剂类药物3、CIBISⅡCIBISⅡ研究结果观察结果对照组例数治疗组例数RR（%）P值总死亡228/1320（17.3%）156/1327（11.8%）340.0001病情恶化需住院513/1320（39.0%）440/1327（33%）200.006死亡+住院463/1320（35%）388/1327（29%）210.004四、β受体阻滞剂类药物（二）近年来β受体阻滞剂类治疗心力衰竭大系列临床试验研究4、Merit-HF（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）由欧洲及美国共14国参加的入选3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束。四、β受体阻滞剂类药物4、Merit-HF（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）入选病人特征：平均年龄64岁平均射血分数0.28NYHAⅢ/Ⅳ59%男性案77%缺血性心脏病62%有MI史47%高血压44%糖尿病25%四、β受体阻滞剂类药物4、Merit-HF（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）MERIT-HF结果：显著降低总死亡率34%显著降低心血管病总死亡率38%显著降低心脏性猝死发生率41%显著降低心衰恶化导致的死亡率49%四、β受体阻滞剂类药物（三）β受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项长期应用β受体阻滞剂技术可使CHF患者获得裨益，但CHF患者的个体敏感性和耐受性差异非常显著，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现CHF恶化四、β受体阻滞剂类药物（三）β受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项1、患者没有β受体阻滞剂的禁忌症2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达到所需要的用量3、务必与常规治疗CHF的药物如地高辛，利尿剂连用4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量四、β受体阻滞剂类药物（四）β受体阻滞剂的选用问题当前的β受体阻滞剂可分为三代第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者四、β受体阻滞剂类药物（四）β受体阻滞剂的作用开始剂量用法(mg)（次/日）75Kg者用法(次/日)75Kg用法(次/日)美托洛尔6.25250250-752拉贝洛尔5250275-1002比索洛尔1.25151101卡维地洛32252502布新洛尔3250275-1002目标剂量(mg)药物四、β受体阻滞剂类药物（四）β受体阻滞剂的作用药物β1受体选择性内在交感兴奋作用脂溶性血管扩张其他普萘洛尔－－＋－吲哚洛尔－＋－－噻吗洛尔－－－－索他洛尔－－＋－抗心律失常醋西洛尔+＋＋＋阿替洛尔＋－－－比索洛尔＋－＋－美托洛尔＋－＋－卡维地洛－－＋＋四、β受体阻滞剂类药物（五）β受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题1、心力衰竭病因与疗效是否有关2、哪些心脏病患者不宜使用β受体阻滞剂3、β受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗4、β受体阻滞剂治疗CHF是改善症状，提高其功能，还是可以挽救生命四、β受体阻滞剂类药物（五）β受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题5、β受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心率失常所致的死亡6、早期应用β受体阻滞剂可否阻抑心衰的进程，推迟心衰的到来7、严重CHF患者（NYHAⅣ级），治疗风险较大是否应作为β受体阻滞剂的适应症