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第24章抗心绞痛药学习要点：1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心绞痛发生的机制；2.掌握抗心绞痛药物的作用点、作用机制、适应症和应用注意问题。心绞痛类型：1．稳定性心绞痛2．不稳定性心绞痛3．变异性心绞痛药物治疗心绞痛的目的：1．控制症状，↓心肌损害2．预防发作决定心肌供O2与需O2的因素心舒张期长短供O2需O2冠状A灌注压*心力冠A口径心率心室内压心室壁张力心室容积侧枝循环每分钟射血时间血管外压力缺血性心脏病：供O2↓/需O2↑，O2的供需失去平衡→心绞痛或心肌梗死供O2↓需O2↑冠A粥样硬化,95%心力↑冠A痉挛心率↑冠A血栓形成（运动、情绪改变）心绞痛抗心肌缺血药的抗心绞痛机制1.增加心肌供O2舒张冠A解除冠A痉挛↓心前后负荷→↓心室舒张末期压力→心内膜下区血流↑↓心率→↑冠A血流灌注时间抑制或消除血栓的生成：2.减少心肌耗氧扩张血管,减轻心脏负荷–小静脉扩张—心脏前负荷↓—心室壁张力↓–小动脉扩张—外周阻力↓—心脏后负荷↓抑制心肌收缩力,减慢心率抗心绞痛药物分类：1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油等。2.β受体阻断药：如普萘洛尔等。3.钙拮抗剂：如硝苯吡啶、硫氮草酮、心可定等。第一节硝酸酯和亚硝酸类硝酸甘油(Nitroglycerin)药理作用：基本作用：直接松弛各种平滑肌松弛血管平滑肌最显著，所松弛的节段与剂量有关剂量（μg/kgmin-1）舒张0.5V与大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低剂量则显著抑制血小板的聚集CGMP↑松弛血管机制：Nitroglycerin↓SHNO或SNO（亚硝巯基）↓+鸟苷酸环化酶↓+抑血小板Ca2+内流↓Ca2+外流↑激活蛋白激酶血管平滑肌胞内Ca2+↓血管舒张舒张V→回心血量↓→心室舒张末期压力↓心室心室容积↓壁张抗心绞痛机制：1．↓心肌耗O2：心室射血时间↓力↓舒张阻力血管→外周总阻力↓→BP↓（较大剂量）2．舒张冠A，↑心肌供血供O2：（1）选择性舒张冠A输送血管，并舒张狭窄血管，利于血液流入狭窄远心端舒张非缺血区输送血管→利于血径侧枝分流向缺血区（2）↓心前负荷→↓心室舒张末期压力→利于血从心外膜下区流向心内膜下区（3）剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管（4）心肌耗O2↓继发非缺血区血管阻力↑，迫使血流从非缺血区流到缺血区（5）预防/逆转冠A收缩和痉挛注意：血管舒张→BP↓→反射性兴奋心脏→心力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用体内过程：口服生物利用度仅8%∴不宜口服给药；舌下含服起效快(1-2min)，但作用持续短(30min),常作急救用应用：1．各型心绞痛：速效、高效、方便、经济、能迅速控制发作，↑运动耐量，改善缺血心电图，↓运动时心律失常的发生一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时５min再给一次预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类与β受体阻断药合用可提高疗效2．急性心肌梗塞：↓心肌损伤，缩小梗塞范围急性心肌梗死者需静脉给药的指征：1．长时间或反复胸痛2．BP高（150/100mmHg）3．左室功能不全4．乳头肌功能失调者3.心功能不全失效原因：1.产生耐受性：↑剂量2.变质失效：改用它药3.病情恶化：积极治疗4.用法不当：含化剂不能PO、PO剂不能含化5.少部份患者（10%）无效6.口腔粘膜干燥7.误诊注意：1．置密闭棕色瓶，存效期6个月2．失效：（1）无疗效（2）无头胀感（3）舌下无麻剌感或烧灼感3．发作前数min用药效果最好4．患者取半卧位效果更佳，但可能头晕5．出现诱因应预防给药局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、头痛颅内压↑体位性BP↓→晕厥眼内压↑（？）不良反应：血管舒张所致不良反应长期大剂量可致高铁血红蛋白血症快速耐药性：持续给药24~48h即可产生耐药性，仅发生在容量血管与阻力血管，大的输送血管（心外膜冠A及分枝）未出现，短时停药即可恢复短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药2~3次/天×2周，疗效不↓注意：1．饮酒或合用他舒张血管药可加重不良反应2．长期应用不应突然停药，应逐步停禁忌症：脑颅外伤、脑出血、严重贫血、低BP、低血容量、过敏（禁）；眼内压↑（慎）：耐药机制1．血管平滑肌SH消耗过多2．BP↓→反射性引起交感N、肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋→Na、水潴留3．鸟苷酸环化酶活性↓4．细胞外水分进入血管腔5．受体往下调节：高亲和力受体↓对策：1．治疗从小剂量开始2．采用间竭疗法：间竭期10~12h/天停药在最少发作的白天（变异性）或晚上（稳定性）3．补充SH供体：如N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸4．避免大量、无间竭地使用缓释剂5．联合用药：加用其他抗心肌缺血药、卡托普利、利尿药6．食用肉类、蛋白可提供丰富SH基7．注意间竭疗法的间竭期心绞痛可能加重硝酸异山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特点：起效较慢，较弱，较持久5-单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）疗效与硝酸异山梨醇酯相似第二节β受体阻断药普萘洛尔(Propranolol)药理作用降低心肌耗氧量：通过阻滞β受体，减慢心率，减弱收缩力，减少心肌耗氧量。改善缺血区心肌供血：HR减慢，舒张期延长，同时心肌耗氧量降低，使非缺血区阻力增大，迫使血液流向非缺血区。改善心肌代谢：改善缺血区对葡萄糖的摄取，保护线粒体的结构和功能，维持ATP和能量供应；促进氧和血红蛋白的分离。临床用途抗心绞痛（稳定和不稳定性心绞痛）、降血压、抗心律失常、抗甲亢（一药多效。）硝酸甘油和β受体阻断药合用抗心绞痛更好。硝酸甘油和β受体阻断药合用抗心绞痛1.抗心绞痛作用协同2.互相弥补不足心率心室壁张力冠脉阻力硝酸甘油↑↓↓β受体阻断药↓↑↑3.降低血压作用相加，应予注意！［不良反应］心动过缓、低血压及诱发或加重心力衰竭。对心内传导阻滞和支气管哮喘一般禁用。注意事项变异型心绞痛不宜应用宜从小剂量开始：个体差异大停药有反跳久用可致血脂升高心动过缓、低血压、心力衰竭、心传导阻滞、支气管哮喘一般禁用。第三节钙拮抗药常用药物：硝苯地平（Nifedipine心痛定）维拉帕米（Kdrapamil异搏定）地尔硫卓（Diltiazem）抗心绞痛作用：阻断L-型电压依赖性Ca2+通道引起下述效应：1．舒张外周阻力血管→↓心脏后负荷→↓心室壁张力与心室射血时间↓。硝苯吡啶作用最强2．抑制心脏收缩性、↓心率→心肌耗O2硝苯地平无此作用3．舒张冠A→↑心肌供O2，增加侧枝循环4.保护心肌作用：缺血时细胞内钙超负荷，线粒体肿胀失去氧化磷酸化的功能应用：1．抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛疗效尤佳（首选）2．急性心肌梗塞：用地尔硫卓，可缩小梗塞范围，↓死亡率注意：硝苯地平可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与β-受体阻断药合用小结硝酸甘油β受体阻断药钙拮抗剂扩张全身血管阻断β受体阻断钙通道回心血量↓回心血量↑回心血量↑心室壁张力↓心室壁张力↑心室壁张力↑扩张冠脉冠状阻力↑扩张冠脉心率↑心率↓心率↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓四、抗心绞痛药的合并应用原则上用一种药物控制心绞痛，但如效果欠佳者应合并用药由于不同类型药物的作用机制不同，合并用药可↑疗效，互相抵销不良反应。思考题抗心绞痛药物主要有哪几类？简述各类的抗心绞痛作用机理和临床应用。硝酸甘油抗心绞痛机制是什么?它有哪些不良反应?如何避免其耐受性的产生?β受体阻断药抗心绞痛机制是什么?硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?（从其作用原理解释合用疗效↑，不良影响互相抵销）