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β-内酰胺类抗生素Beta-lactamantibioticsβ-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA）后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。第一节β-内酰胺类抗生素的共性【体内过程】吸收后广泛分布于全身组织，包括关节液、胸膜液、心包液、胆汁等，但在前列腺、脑组织和眼组织中浓度低；多数在体内不被代谢，主要以原形经肾小管分泌排出；T1/2较短，约为0.5-2h。Commonpropertiesofβ–lactamantibioticsβ-内酰胺类抗生素的共性•结构相似•具有交叉过敏反应•抗菌机制相同•有6种抗菌作用•耐药机制相同6-氨基青霉烷酸7-氨基头孢烷酸机体对一种化学物质过敏，就会对结构相似的其他化学物质也表现过敏。【抗菌机制】干扰细菌细胞壁的生物合成1.与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶失活，阻碍肽聚糖的合成中的交叉联结过程，造成细胞壁缺损，失去渗透屏障作用，致使菌体膨胀、变形、破裂而死亡。2.取消细菌自溶酶抑制物的作用，活化自溶酶，促使细菌裂解、溶化、死亡。抗菌特点：繁殖期杀菌对G+作用强对人体毒性小六种抗菌作用•窄谱的β-内酰胺类•广谱的β-内酰胺类•不耐酶的青霉素•耐阳性菌产生的β-内酰胺酶•耐阴性菌产生的少量的酶•耐阴性菌产生的大量酶穿过第一道屏障的难易程度对细菌产生的β-内酰胺酶的稳定性对靶位粘肽合成酶的亲和力窄谱的β-内酰胺类•如青霉素G青霉素V这类药物很容易透过G+菌的细胞壁粘肽层，但不能穿过G-菌的酯蛋白外膜属于只对G+菌有效，而对G-菌无效的窄谱抗生素广谱的β-内酰胺类•氨苄羧苄阿洛哌拉西林亚胺培南以及某些头孢菌素类这些药物能够适度地透过G+菌的细胞壁粘肽层，又能够很好的穿过G-菌的酯蛋白外膜，具有广谱的抗菌作用。不耐酶的青霉素•如青霉素G对G+菌产生的β-内酰胺酶不稳定，易被该酶灭活。金匍菌易产生该酶。耐阳性菌产生的β-内酰胺酶•如苯唑西林氯唑西林第二代头孢菌素亚胺培南等能够抵抗G+菌产生的β-内酰胺酶。对细菌基因突变造成的靶位改变耐药是无效的。耐阴性菌产生的少量的酶•如羧苄阿洛美洛西林及第二代头孢这些药可以抵抗G-菌细胞外膜中存在的少量的β-内酰胺酶，当该酶量大时，药物作用下降或失效。耐阴性菌产生的大量酶•如第三代、第四代头孢胺曲南亚胺曲南它们对β-内酰胺酶非常稳定，即使G-菌细胞外膜中存在大量β-内酰胺酶仍然有效，但对染色体突变造成的PBPS（青霉素结合蛋白）结构改变仍然无效。【耐药性】1产生β-内酰胺酶2PBPs发生改变3降低细胞膜通透性或加强主动外排系统4细菌缺乏自溶酶【临床应用】•1溶血性链球菌引起的蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎。•2肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等。•6放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热。•7各种球菌、杆菌及螺旋体所致感染1G+球菌感染•溶血性链球菌引起的蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎。•肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等。•草绿色链球菌引起的心内膜炎。•敏感的金葡菌引起的疖、痈、败血症。2G-球菌感染•淋球菌引起的生殖道淋病。•脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。3放线菌、螺旋体感染4G+杆菌感染白喉、破伤风、气性坏疽等。【抗菌谱】G+球菌G+杆菌G-球菌G-杆菌其他溶血性链球菌肺炎球菌葡萄球菌炭疽杆菌破伤风梭菌白喉棒状杆菌脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌伤寒沙门菌副伤寒沙门菌百日咳鲍特菌大肠埃希菌痢疾志贺杆菌螺旋体、放线菌对真菌、原虫、立克次体及病毒等无作用【不良反应】对人体毒性低，以过敏反应为最常见不良反应。各种类型变态反应均可出现。一般过敏反应：药热、药疹、血清病样反应等严重过敏反应：过敏性休克第二节青霉素类OHHHSCH3R1—C—N—C6——C5CBACH3C——N——C—COOR2OH青霉素酶作用点青霉素类的基本结构青霉素的发展历程•英国细菌学家弗莱明1928年在一次培养肺炎球菌实验的差错中偶然发现了青霉素。1929年将研究成果以论文的形式发表在英国的实验病理学上。•1935年澳大利亚病理学家Flong和英国的生物学家chain合作,钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍,弗罗里负责对动物观察试验，青霉素的功效得到了证明。于1945年经药效研究分离提纯至1949年应用于临床。•1945年三人共同获得了医学生理学诺贝尔奖。来源•天然青霉素从青霉菌的培养液中提得。•半合成青霉素改造取代基获得一、天然青霉素Naturalpenicillins青霉素GpenicillinG【理化性质】钾盐或钠盐干燥粉末室温中稳定，易溶于水。但水溶液性质不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子破坏，不耐热，室温下24h大部分降解，且可生成具抗原性的降解产物，故需现用现配。【体内过程】口服易被胃酸和消化酶破坏，口服无效，须注射给药；与血浆蛋白结合率低，可以到达组织各个器官，不易透过血脑屏障；原形从肾小管分泌排出；丙磺舒可竞争肾小管分泌，延长其作用时间。【抗菌作用】•抑制细菌细胞壁的生物合成，为快速杀菌药。•对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱•对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱。•对人和动物毒性小，对真菌、原虫、立克次体及病毒无效【临床应用】对青霉素敏感的病原体引起的感染1A、B组溶血性链球菌、敏感的肺炎链球菌感染的首选药2流脑首选药3螺旋体感染首选药4G+杆菌感染常与SD合用抗菌作用好抗菌活性高对机体毒性小【不良反应】1过敏反应机制：青霉素本身、杂质或降解产物如青霉烯酸、青霉噻唑酸等作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生IgG、IgM和IgE等各种抗体，抗原-抗体相互作用引起各种类型的过敏反应。临床表现：①一般过敏反应：药热、药疹、血清病样反应等②过敏性休克（最严重）：呼吸衰竭：喉头水肿、哮喘、紫绀；循环衰竭：冷汗、四肢冰冷、血压下降；中枢症状：惊厥、昏迷。抢救不及时可迅速死亡。防治措施①详细询问过敏史；②皮肤过敏试验；③严格掌握适应症，避免滥用和局部用药；④避免饥饿时给药，注射后观察30分钟；⑤现用现配；⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并给予0.1%AD0.5~1.0mgi.h或i.m，维持呼吸、循环等对症治疗。2赫氏反应3局部刺激4水电解质紊乱二、半合成青霉素类Semisyntheticpenicillins青霉素G杀菌力强、毒性低、性质稳定、价格低廉，但抗菌谱窄，不耐酸不耐酶及过敏反应多见，故将其进行结构改造得到多种半合成青霉素，分别具有耐酸、耐酶、抗菌谱广等特点。1耐酸青霉素如青霉素V2耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林等3广谱青霉素类如氨苄西林阿莫西林羧苄西林美西林耐酸不耐酶，抗菌活性弱。耐酶耐酸，可口服可注射，排泄慢。抗菌谱似氨苄西林，对铜绿假单胞菌有特效，不耐酶。对某些G-肠杆菌属细菌作用强对G+和G-菌都有杀菌作用，对G-杆菌抗菌作用较强，对铜绿假单孢菌无效，耐酸不耐酶，可口服可注射抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，口服吸收迅速、完全第三节头孢菌素类OHHHSCH3R1—C—N—C——CCBACH3C——NC—CH2—R2OCCOOH头孢菌素类的基本结构与青霉素G相比，头孢菌素类抗生素具有以下特点：1.化学结构相似，均有β-内酰胺环；2.抗菌机制相似，主要抑制细菌细胞壁的生物合成；3.抗菌谱广，杀菌力强；4.耐酶，耐酸；5.过敏反应较少；根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对酶的稳定性及其肾毒性可将其分为四代第一代：头孢氨苄（Ⅳ）、头孢唑啉（Ⅴ）、头孢拉定（Ⅵ）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（Ⅱ）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定四代头孢菌素类抗生素的特点比较对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代对G-菌：第三代﹥第二代﹥第一代肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无）对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代第四代对G+菌、G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，无肾损害报道。再见！THEEND谢谢观看！哺乳动物细胞没有细胞壁，故β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性小；细菌细胞在分裂繁殖阶段合成旺盛，故β-内酰胺类抗生素对繁殖期细菌的作用较静止期强。对大多数G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌均有强大抗菌作用，对G-杆菌作用较弱，对真菌、原虫、立克次体及病毒等无作用；•G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感的葡萄球菌；•G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、G+厌氧杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、难辨杆菌等；•G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌；•放线菌•螺旋体：青霉螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体；•金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。•溶血性链球菌感染通常见于咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎以及由它们引起的败血症；•草绿色链球菌常见的感染性疾病：细菌性心内膜炎•肺炎球菌：大叶性肺炎、肺脓肿、急性支气管炎、中耳炎等•葡萄球菌：脓包、疖肿、骨髓炎等化脓性感染；•白喉杆菌：白喉病•破伤风杆菌：破伤风•炭疽杆菌：炭疽病•产气荚膜：气性坏疽注意合用相应的抗毒素