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药理学复习•40位健康志愿者参加了一种新的静脉注射镇静剂试验，每个人注射了5mg，然后对他们的镇静状态进行了监测。下图为药效持续时间与对应人数之间的结果。此结果提示了药物可能具有什么药理学特征？请给出两种可能的解释。单元细目要点一、药物效应动力学1.不良反应（1）副反应（2）毒性反应（3）后遗效应（4）停药反应（5）变态反应（6）特异质反应2.药物剂量与效应关系（1）半数有效量（2）治疗指数3.药物与受体（1）激动药（2）拮抗药二、药物代谢动力学1.吸收首过消除2.分布（1）血脑屏障（2）胎盘屏障3.体内药量变化的时间过程生物利用度4.药物消除动力学（1）一级消除动力学（2）零级消除动力学过程•吸收：首关消除•分布：血脑屏障、胎盘屏障•代谢：I相反应、II相反应、CYP450•排泄一、药物代谢动力学消除药物消除动力学•（1）一级消除动力学：即线性动力学过程，体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，恒比消除，血药浓愈高，消除愈多。•（2）零级消除动力学：即非线性动力学过程，药物在体内以恒定的速率消除，恒量消除，与血药浓无关。体内药量变化的时间过程•生物利用度：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率。F=(A/D)100%•绝对生物利用度：•相对生物利用度：血管外给药AUCF=静脉给药AUC×100%F=受试制剂AUC标准制剂AUC×100%意义：•①表示进入全身循环药物的数量和速度；•②确定含量相同的不同制剂是否具有生物等效性的依据。1、不良反应•副反应•毒性反应（“三致”）•后遗效应•停药反应或回跃反应•变态反应或过敏反应•特异质反应二、药物效应动力学2、药物剂量与效应关系•1、半数有效量（ED50）：能引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。•2、治疗指数(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50用以表示药物的安全性，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。•3、量效关系3、药物与受体激动药(agonist)：既有亲和力又有内在活性的药物。（1）完全激动药(fullagonist)：有较强亲和力和较强内在活性(α=1)。（2）部分激动药(partialagonist)：有较强亲和力和较弱内在活性(0α1)与激动药合用还可拮抗激动药的部分效应。（3）反向激动药(inverseagonist)：有些受体（如肾上腺受体和苯二氮唑类受体）呈两种状态构型的动态平衡，小部分呈易激活状态（R*），大部分呈非激活状态（R）。拮抗药（antagonist）有较强的亲和力，但无内在活性的药物。（1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist）特点：与受体结合是可逆的使激动药Emax不变，但量-效曲线平行右移（2）非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）特点：与受体结合牢固使激动药Emax下降，量-效曲线非平行右移三、胆碱受体激动药三、胆碱受体激动药1.乙酰胆碱药理作用2.毛果芸香碱（1）药理作用（2）临床应用乙酰胆碱（有机磷农药中毒）急性有机磷中毒：•（1）毒蕈碱样（M样）：瞳孔缩小、腺体分泌增加、流泪、出汗、流涎、呼吸困难等、厌食、恶心、呕吐、腹泻、大小便失禁等；•（2）烟碱样（N样）症状：表现为肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可导致麻痹，如严重时可引起呼吸肌麻痹；•（3）CNS症状：进入血脑屏障，先兴奋（兴奋、不安、惊厥），后抑制（意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹）状态。毛果芸香碱（匹罗卡品）药理作用：直接激动M受体产生M样作用•1、眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛•2、腺体：汗腺、唾液腺分泌明显增加临床应用：•1.青光眼：为青光眼首选药物。•2.虹膜炎：防止粘连不良反应：•眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意：•滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。四、抗胆碱酯酶和胆碱酯酶复活药四、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药1.易逆性抗胆碱酯酶药（1）作用机制（2）药理作用（3）新斯的明的临床应用2.难逆性抗胆碱酯酶药（1）毒理作用机制（2）急性中毒3.胆碱酯酶复活药碘解磷定的药理作用及临床应用1、易逆性抗胆碱酯酶•药理作用：新斯的明和Ach竞争与AchE的结合，从而抑制了AchE的活性，使Ach破坏减少，突触间隙中Ach积聚，表现出M样和N样作用。•应用：重症肌无力、手术引起的腹气胀和尿潴留、阵发性室上性心动过速、非除极化肌松药过量中毒解救•禁用：机械性肠梗阻或泌尿道梗阻•胆碱能危象（解救）2、难逆性抗胆碱酯酶药毒理作用机制：•有机磷+AChE生成磷酰化AChE，不能自行水解(使AChE↓)；•磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更为稳定的单烷氧基磷酰化AChE，发生老化，一旦发生“老化”，即使用AChE复活药，也难以恢复其酶活性。碘解磷定的药理作用及临床作用:•（1）酶的复活作用：•肟类化合物，肟基与P原子有很强的亲和力，可与AchE结合的有机磷结合，进一步裂解后使AchE游离出来，恢复其活性：•磷酰化AChE+碘解磷定→磷酰解磷+AChE(复活)•（2）直接与有机磷结合：•与游离的有机磷结合，由脂溶性变成了水溶液，不再与细胞膜结合，易于从尿中排出，减少了游离有机磷的毒性作用。•有机磷+碘解磷定→磷酰解磷定•（3）对骨骼肌作用明显，迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善；•（4）不能直接对抗体内积聚的ACh作用，故应与阿托品合用；•（5）碘解磷定的剂量不宜过大，静注速度不宜过快，否则可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶的活性。拟胆碱药•拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶•匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼•新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力•毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压五、M胆碱受体阻断药五、M胆碱受体阻断药阿托品（1）药理作用（2）临床应用（3）不良反应及中毒阿托品药理作用1.腺体(1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强;(2)对泪腺、呼吸道次之；(3)对胃酸分泌影响较小。2.眼(1)扩瞳(2)眼内压升高(3)调节麻痹:睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊，远物清楚称调节麻痹。3.平滑肌松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较：胃肠道＞膀胱＞胆管、输尿管、支气管＞子宫4.心脏•(1)心率•心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。•心率减慢：阿托品0.4-0.6mg时可出现心率减慢，每分钟可减慢4-8次，但作用短暂。•阿托品可阻断突触前膜M1受体，促进Ach的释放所致（突触前膜M1受体激动时负反馈抑制Ach的释放）。•(2)I度房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快。5.血管与血压•治疗量阿托品对血管与血压无明显影响•大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。•阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。•阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。6.中枢作用•较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。•中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。•临床应用:•1.减少腺体分泌：•(1)全身麻醉前给药：目的是减少呼吸道腺体的分泌防止吸入性肺炎的发生；•(2)严重盗汗和流涎症。•2.缓解内脏绞痛：•对胃肠绞痛疗效最好；•对膀胱剌激症状疗效次之；•对肾、胆绞痛常与度冷丁合用。•3.眼科应用：•(1)虹膜睫状体炎：与缩瞳药（毛果芸香碱）合用；•(2)检查眼底；•(3)验光配镜。•4.缓慢型心律失常：用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓;I度房室传导阻滞。•5.感染性休克：用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克；扩管前应首先补充血容量。•6.解救有机磷酸酯类中毒：可以迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。•不良反应：•1.治疗量常见的副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。•2.多言、谵妄、惊厥等反应。•3.严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸麻痹而致死。•阿托品中毒解救：•1.外周症状用M胆碱受体激动药毛果芸香碱对抗；•2.中枢M症状：用毒扁豆碱对抗；•3.呼吸抑制：需给予吸氧及人工呼吸；•4.中枢兴奋：用地西泮对抗。•禁忌症：前列腺肥大、青光眼患者禁用。阿托品•莨菪碱类阿托品，抑制腺体平滑肌•瞳孔括大眼压升，调节麻痹心率快•大量改善微循环，中枢兴奋须防范•作用广泛有利弊，应用注意心血管•临床用途有六点，胃肠绞痛立即缓•抑制分泌麻醉前，散瞳配镜眼底检•防止“虹晶粘”，能治心动缓•感染休克解痉挛，有机磷中毒它首选东莨菪碱•镇静显著东莨菪碱，能抗晕动是特点•可治哮喘和“震颤”，其余都像阿托品•只是不用它点眼六、肾上腺素受体激动药六、肾上腺素受体激动药1.去甲肾上腺素（1）药理作用（2）临床应用（3）不良反应及禁忌证2.肾上腺素（1）药理作用（2）临床应用3.多巴胺（1）药理作用（2）临床应用4.异丙肾上腺素（1）药理作用（2）临床应用去甲肾上腺素药理学作用心率因血压升高反射性减慢2受体兴奋收缩压平均动脉压舒张压1、去甲肾上腺素•药理作用：•对a1受体具有强大激动作用;•对1受体激动作用较弱，对2受体无作用；•激动突触前膜a2受体，负反馈抑制NA的释放。1.血管：•激动血管a1受体,使血管收缩，主要是小动脉、小静脉血管收缩。•血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管•冠状血管舒张，血流量增加。其原因是：•(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷舒张冠状血管。心脏兴奋后，代谢加速，心肌细胞内的ATP分解ADP和AMP5`-核苷酸酶。•(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。•(3)激动突触前膜a2受体，抑制NA释放。2.心脏：•激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。•大剂量可引起心率失常。•在整体情况下，因血压升高，反射性兴奋迷走神经，心率，心输出量增加不明显。3.血压：•小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。•大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。•临床应用：1、休克：限于休克早期小血管扩张引起的低血压。2、药物中毒性低血压：嗜铬细胞瘤切除后或氯丙嗪引起的体位性低血压。3、上消化道出血：稀释后口服。•不良反应：1、局部组织缺血坏死•原因：药浓、久用、药液外漏。•处理：①热敷；②酚妥拉明；③更换注射部位。2、急性肾功能衰竭：肾血管剧烈收缩少尿或无尿和肾实质损害。去甲肾上腺素（a）•去甲强烈缩血管，升压作用不翻转•只能静滴要缓慢，引起肾衰很常见•局部缺血能坏死，停药热敷用（a）阻断•用药期间看尿量，休克早用间羟胺•药物中毒低血压，稀释口服可止血肾上腺素•药理作用：激动a1受体和1、2受体1.心脏：•激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。•剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。2.血管：•激动a1受体：皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。•激动2受体：骨骼肌血管和肝血管扩张。•冠状血管扩张:激动2受体;腺苷作用;血压升高，提高灌注压。3.血压：•小剂量Adr：-R占优势,兴奋心脏，心输出量，收缩压舒张压稍，脉压差变大。•较大剂量Adr：-R占优势,收缩压舒张压，脉压差变小。4.支气管：•⑴激动支气管平滑肌2受体,使支气管扩张,抑制肥大细胞释放过敏介质•⑵激动支气管平滑肌a1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。5.血糖升高：•激动a、受体，促进糖原分解；•降低外周组织对葡萄糖的摄取；•抑制胰岛释放。•临床应用:1.心脏聚停：•因溺水、中枢