拮抗剂方案中的黄体支持

拮抗剂方案中的黄体支持2015年三亚年会内容框架黄体及黄体酮的作用ART中黄体功能不全的原因拮抗剂方案黄体支持雪诺同的特点及临床疗效4123黄体生理•黄体是临时的内分泌腺•构成–类固醇生成细胞，占30%（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）–非类固醇生成细胞，占70%（内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞）•分类–大黄体细胞，来自颗粒细胞系–小黄体细胞，来自卵泡内膜细胞妇产科学，第五版，人民卫生出版社黄体酮是黄体合成的主要激素•颗粒黄体细胞（大黄体细胞）–基础水平黄体酮的合成部位–黄体期前期（7~10天）合成黄体酮的主要部位•膜黄体细胞（小黄体细胞）–对LH、hCG发生反应，增加类固醇的合成–黄体期后期（10天以后）产生黄体酮的主要细胞4妇产科学，第五版，人民卫生出版社黄体酮的作用•黄体酮是妊娠建立和维持的关键–开启着床窗，基质细胞蜕膜化，影响内膜的容受性、着床、母胎界面的免疫调节、早孕维持、决定月经的周期性•雌激素并不是维持妊娠所必须的•单用黄体酮就能维持妊娠5妇产科学，第五版，人民卫生出版社黄体分泌黄体酮使子宫内膜利于受精卵着床妇产科学，第五版，人民卫生出版社孕激素作用为受精卵着床作好准备黄体酮的作用内容框架黄体及黄体酮的作用ART中黄体功能不全的原因拮抗剂方案黄体支持雪诺同的特点及临床疗效4123黄体功能不全1949年首先提出黄体功能不全（luteal-phasedefect，LPD）的概念，指月经生理周期异常，分泌期子宫内膜发育不良，与黄体发育不良或过早退化，导致黄体酮分泌不足有关，也可能与子宫内膜对黄体酮的敏感性差有关。发生率：不孕：3.4%~35%反复流产：29%~60%JonesGES.不孕症治疗的新进展.美国医学会杂志,1949;141:1123RichardL,PhoS.黄体功能和黄体功能不全.临床妇产科学,1990;33:658-6899.•GnRH激动剂－RCT研究和meta分析证实在IVF进行激动剂降调节后黄体支持的必要性－GnRH激动剂降调节后的垂体恢复需要很长时间，即使在卵泡早期停用GnRHa,黄体期LH分泌可以部分恢复，但黄体酮分泌仍低－内膜活检证实GnRHa降调后的黄体中期，内膜发育落后，腺体细胞发育停滞SmithEM,etal.BMJ.1989,3;298:1483-6.SJDevroeyetal.HumRepro1988,3:585-90USungurtekinetal.FertilSteril1995,3:663-5NGMBeckersetal.HumRepro2000,15,1:43-49辅助生育技术导致的黄体功能不全10.•GnRH拮抗剂－GnRH拮抗剂对垂体的抑制迅速见效，停药后恢复早于激动剂。－研究显示拮抗剂虽不影响黄体颗粒细胞分泌类固醇激素，但减少VEGF（血管内皮生长因子）分泌，如右图。－多数研究显示GnRH拮抗剂同样会造成黄体期功能缺陷，溶黄体提早发生，影响妊娠。NGMBeckersetal.JClinEndoMetab2003,88(9):4186-92BAsimakopoulosetal.FertilSteril2006,86(3):636-41ATavaniotou,RBMOnline2006,13(3)326-30对照组拮抗剂组激动剂组辅助生育技术导致的黄体功能不全•超促排卵－刺激多个卵泡生长，黄体早期血清雌、孕激素浓度提前升高，子宫内膜由增生期提前转为分泌期，“种植窗”提前开放和关闭，子宫内膜容受性降低，胚胎种植困难;－黄体早期雌、孕激素异常升高，通过负反馈抑制黄体分泌;－大剂量外源性hCG诱发排卵，通过负反馈抑制黄体分泌－卵泡的抽吸操作会使卵巢颗粒细胞减少，孕酮生成减少辅助生育技术导致的黄体功能不全葛芬.国外医学计划生育/生殖健康分册.2007年26卷第5期:240-242内容框架黄体及黄体酮的作用ART中黄体功能不全的原因拮抗剂方案黄体支持雪诺同的特点及临床疗效4123拮抗剂方案与黄体功能不全刺激第6天根据卵巢反应调整果纳芬®剂量思则凯®0.25mg/d果纳芬®/果纳芬新笔®112.5-150IU/d刺激第1天刺激第5-6天；或当优势卵泡直径达到14mm当优势卵泡直径≥18mm，开始扳机天①hCG扳机②GnRH激动剂扳机拮抗剂方案对黄体功能的影响：1.超促排卵对黄体功能的影响2.GnRH拮抗剂对黄体功能的影响3.GnRH激动剂扳机增加对黄体功能的影响拮抗剂方案扳机选择黄体功能不全GnRH激动剂扳机vs自然周期LH峰14由于GnRH激动剂扳机作用下的LH峰与自然周期LH峰相比，持续时间很短，进一步影响了黄体功能。GnRH激动剂扳机vs.HCG扳机GnRH激动剂hCG特点半衰期短60min，作用时间24h~36h，无平台期半衰期长24h，与受体结合能力强，作用时间7~10天，有平台期优点OHSS发生率极低或可完全避免妊娠率高、流产率低激发FSH峰，促进卵子成熟缺点增加对黄体功能的影响，黄体供能不全，黄体期短有诱发OHSS风险妊娠率低、流产率高影响卵泡闭锁，易形成囊肿GnRH激动剂扳机对黄体功能的影响•黄体期缩短，自然周期14天–hCG扳机vsGnRH-a扳机后不支持黄体黄体期分别为10.2天vs5.2天•E2、P水平明显下降GnRH激动剂扳机OHSS发生率低•2011年荟萃分析：•新鲜移植周期，GnRH-a扳机组375例，无OHSS发生；HCG组共370例，其中17例发生OHSS，P=0.19•供卵者，GnRH-a扳机组共230例，无OHSS发生；HCG组共230例，其中19例发生OHSS，P=0.001•激动剂扳机在预防早发型OHSS有明显优势17G.Griesinger,et.al,HumanReproductionUpdate,Vol.12,No.2pp.159–168,2006GnRH激动剂扳增加早期流产率•2006年荟萃分析•3项RCT，275例患者•获卵率、MII比例、受精率及胚胎评分无统计学差异•生化妊娠率相似，临床妊娠率明显低于hCG扳机组（7.9%vs30.14%P=0.03），早期流产率增加(67.6%vs12.8%P=0.05)18G.Griesinger,et.al,HumanReproductionUpdate,Vol.12,No.2pp.159–168,2006•流产率增加的原因：–LH总量少•与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为1.5IU/lvs6IU/l–黄体功能不足•因为LH对内膜的直接作用，即使应用雌激素、孕激素支持黄体，妊娠率仍然低19G.Griesinger,et.al,HumanReproductionUpdate,Vol.12,No.2pp.159–168,2006GnRH激动剂扳增加早期流产率拮抗剂方案黄体支持扳机方案：①hCG②GnRH激动剂新鲜周期黄体支持方案①常规黄体支持（同长方案）②加强黄体支持，增加雌孕激素剂量拮抗剂方案进行COS强化黄体支持方案改善结局•2011年荟萃分析•RCT6篇（强化雌孕激素或补充LH）P.Humaidan,et.al,HumanReproductionUpdate,Vol.17,No.4pp.510–524,2011激动剂扳机新鲜周期移植显著降低OHSS激动剂扳机应用传统黄体支持时，妊娠率明显低于HCG组，P=0.04应用强化黄体支持方案后，两组的分娩率无差异，P=0.16内容框架黄体及黄体酮的作用ART中黄体功能不全的原因拮抗剂方案黄体支持雪诺同的特点及临床疗效41232009年全球调研问卷——LPS给药途径ReproductiveBioMedicineOnline(2012)25,139–14535个国家中84个中心的全球网络调研64%的周期使用阴道黄体支持2012年全球调研问卷——LPS给药途径ReproductiveBioMedicineOnline(2014)28,330–335对比2009年数据，2012年单用阴道黄体支持的周期由64%上升到77%90%周期使用阴道黄体酮，阴道黄体支持是全球趋势82个国家408个中心的全球网络调研阴道黄体酮更好降低流产率实验设计：既往荟萃分析的再次分析（2006年黄体支持Cochrane荟萃分析）雪诺同更好提高活产率实验设计：前瞻性研究n=511IMP50mgdailyCrinone8%90mg对比IMP，阴道黄体酮有更高的妊娠率(70.9%vs.64.2%)更高活产率(51.7%vs.45.4%)，且有统计学差异小于35岁患者，阴道组有更高活产率(65.7%vs.51.1%)，且有显著统计学差异FertilityandSterility®Vol.97,No.2,February20120015-0282/$36.00总结•拮抗剂影响黄体功能，引起黄体功能不全。•拮抗剂方案下选择GnRH激动剂扳机会增加对黄体功能的影响,早期流产增加。•激动剂扳机后，强化黄体支持方案可在不提高OHSS发生率的前提下，显著改善。GnRH激动剂扳机组的妊娠结局，但LPS的最大有效剂量仍待探索。•阴道黄体支持更好降低早期流产率，雪诺同更好增加活产率。