妊娠期血小板减少症

妊娠期血小板减少正常妊娠血液系统的生理变化情况正常妊娠时血液系统的生理变化特点是血容量的增加和血浆与红细胞的增加不成比例，发生血液稀释现象。血容量的增加从早孕开始，到妊娠中期增加最快，一直到妊娠32-34周达到高峰，此后增加速度缓慢，但维持在一定的高度，直至妊娠足月。分娩结束后，大量血从子宫进入到体循环中，以及组织间液的回吸收，血容量明显回升，分娩72小时后逐渐下降，分娩后6周恢复正常。妊娠期间，血容量增加50％，约1500ml。血浆的增加多于红细胞的增加，约1000ml，红细胞约增加500ml。妊娠期的血液稀释造成相对的低氧血症，可刺激红细胞生成素的分泌增加，加速红细胞的生成，是正常妊娠时红细胞增加的重要调节机制之一。血浆纤维蛋白原比非孕期增加约50％，可达4-6g/L，凝血因子ⅦⅧⅨⅩ也增加。同时，纤维蛋白溶酶原增加，纤溶活性降低，妊娠期处于高凝状态。血小板可轻度减少，但其形态及功能不受影响，与血液稀释有关。正常妊娠期血小板计数是否变化存在争议，一些研究表明妊娠对血小板计数无明显影响，也有研究提示，孕晚期血小板计数轻度降低。从临床实际来看，任何血小板计数低于100×109/L的孕妇都需要进行进一步的临床及实验室检查，如果血小板计数快速降低，血小板计数在100×109/L～150×109/L之间的孕妇也需要接受进一步的检查。血小板减少症是妊娠常见的合并症，可由多种内外科合并症和妊娠并发症引起，不同原因引起的血小板减少，其母儿预后及死亡率相差很大【1】。国外文献报道妊娠合并血小板减少的总发生率约7.6％【2】，其中最主要原因是妊娠相关性血小板减少症【3】，其次为妊娠合并特发性血小板减少性紫癜，以及妊娠期高血压疾病，TTP，巨幼红细胞贫血，再障，脾亢，白血病等。妊娠期血小板减少的原因血小板破坏或消耗血小板在脾中滞留过多骨髓血小板生成障碍血小板消耗或破坏妊娠期血小板减少自身免疫性血小板减少原发性继发性抗磷脂综合症系统性红斑狼疮以及结缔组织疾病药物诱发HIV－关联其他病毒感染（如EB病毒）淋巴瘤非免疫性DIC（弥散性血管内凝血）子痫前期或HELLP综合征血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症综合征妊娠期急性脂肪肝肝素诱发血小板减少大血管畸形脾脏“扣押”脾肿大门静脉高压肝脏疾病门静脉或肝静脉栓塞骨髓增生紊乱淋巴增生紊乱蓄积性疾病（如戈谢病）感染（如热带脾肿大或疟疾）血小板产生障碍骨髓抑制药物诱发再生障碍性贫血阵发性睡眠性血红蛋白尿感染（如细小病毒B19）骨髓浸润恶性血液病非恶性血液病严重的维生素B12或叶酸缺乏妊娠相关性血小板减少症(pregnancyassociated，thrombocytopenia，PAT)也就是妊娠期血小板减少症(gestationalthrombocytopenia，GT)，又称为良性妊娠期血小板减少，指的是妊娠前无血小板减少的病史，妊娠期首次发现血小板计数低于正常(100×109/L)。妊娠期血小板减少症的特点①抗血小板抗体阴性；②肝肾功能及凝血功能正常；③只发生于妊娠期间，多于妊娠中晚期发病，血小板减少的程度轻，国外文献报道患者的血小板计数多80×109/L；④无明显出血表现及病史；⑤产后血小板于2-12周恢复正常；⑥胎儿及新生儿多不发生血小板减少及出血。1、PAT的发病机制目前尚未完全明确；多数认为是正常妊娠的一种生理现象，无病理原因引起的血小板破坏、血小板生成减少、凝血系统紊乱，凝血因子活性水平无改变，为一过性自限性的生理过程；可能与妊娠期生理性血容量增加、血液稀释、血液处于高凝状态损耗增加、胎盘循环中血小板的收集和利用增多，导致血小板相对减少等原因有关。Morikawa等报道[4]，双胎及三胞胎的孕妇在妊娠晚期出现血小板计数逐渐下降，分娩后迅速上升，其中多胎妊娠的孕妇比单胎的孕妇更容易发生妊娠期血小板减少症，从侧面说明妊娠晚期胎盘循环对血小板收集和利用增多可能是PAT的发病原因。ITP、HELLP综合征的发病机制ITP患者产生抗血小板抗体使血小板数量下降、血小板生存期缩短、血小板易破坏；HELLP综合征主要为血管内皮细胞损伤后血小板粘附和聚集，从而增加血小板消耗，使血小板减少，同时凝血系统被激活，凝血因子被消耗。2、PAT的诊断PAT的诊断为排除性诊断，排除内外科疾病，以及药物、实验室误差引起的假性血小板减少。①妊娠期无血小板减少的病因，妊娠期首次发现血小板计数低于正常值水平100×109/L，多发生于妊娠中晚期；②抗血小板抗体阴性，肝肾功能及凝血功能正常，免疫全套检测、抗核抗体、狼疮全套检测阴性，骨髓象巨核细胞形态及数量无异常；③血小板减少只发生在妊娠期，分娩后血小板恢复正常；④不引起胎儿及新生儿血小板减少和出血；⑤临床常无皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血等出血表现。3、PAT的鉴别诊断3.1妊娠合并特发性血小板减少性紫癜ITP为自身免疫性疫病，由于机体产生了损害自身血小板的IgG抗体，已经证实ITP患者的血小板存活期是正常人血小板存活期的1/4～1/9，同时出现骨髓中巨核细胞数量增多或正常，多伴有巨核细胞成熟障碍，一般无脾肿大，激素治疗有效。目前主要治疗措施有糖皮质激素、免疫球蛋白、输血小板及脾切除等。PAT及ITP的鉴别诊断PATITP血小板减少出现的时间常在妊娠中晚期出现孕前即可出现血小板减少的程度多数较轻50×109/L多数较重50×109/L实验室结果抗血小板抗体阴性，骨髓象无改变抗血小板抗体及其他特异性指标阳性，骨髓象改变产后血小板数量多能恢复正常不能完全恢复正常3.2HELLP综合征HELLP综合征是子痫前期的严重并发症，以溶血、肝酶升高、血小板减少为特点，典型表现为乏力、右上腹不适或疼痛。发病机制为血管痉挛收缩引起血管内皮细胞缺血、缺氧，血管内皮细胞受损，通透性增加，血管内胶体渗透压下降，血容量减少，血液浓缩，血液粘滞性增加，PGI2/TXA2比值下降，引起血小板聚集和粘附增加，从而使血小板相对消耗增加，血小板减少。3.3其他因素抗磷脂综合征、妊娠合并贫血、再生障碍性贫血、药物（肝素、奎宁）或遗传性血小板减少。抗磷脂综合征是一组由抗磷脂抗体引起的临床综合征的总称，表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。抗磷脂抗体与血小板内膜磷脂结合，增加单核巨噬细胞系统对血小板的吞噬和破坏，从而引起血小板减少，根据患者病史、肝功能、抗磷脂抗体、狼疮全套、免疫全套的检查可鉴别。4PAT对母婴的危害PAT预后较好，由于PAT不是由于免疫系统疾病引起，新生儿一般没有血小板减少的症状，不需特殊治疗。围生期母亲有血小板减少同时有新生儿血小板减少时，则考虑免疫性血小板减少可能，而新生儿出生后血小板进行性减少，则考虑新生儿败血症或新生儿坏死性小肠炎可能。5临床治疗和分娩方式的选择GT患者多无需特殊处理；多数文献将血小板小于50×109/L作为剖宫产以及内科处理的指标之一；大多数GT孕妇血小板减少在产后可以自行恢复，不需要输入血小板，当血小板小于20×109/L，以及有出血倾向的患者可在分娩当天短时间内输注血小板10～20u。妊娠特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP）是一组因血小板免疫性破坏，导致外周血中血小板减少的出血性疾病。以广泛皮肤粘膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。发病率成人38/100万，急性型多见于儿童，慢性型好发于40岁以下的女性，男女比例为1：4。病因与发病机制1感染①约80％急性ITP患者在发病前2周有上呼吸道感染史；②慢性ITP患者因感染而病情加重；③抗病毒抗体滴度及IC水平与血小板计数及生存时间的长短呈负相关。2免疫因素①正常血小板输入ITP患者体内生存时间明显缩短（12-24小时），ITP患者血小板在正常血清或血浆中存活时间正常；②80％以上的ITP患者可检测到血小板相关抗体（PAIg），多为IgG；③糖皮质激素、血浆置换及静注丙种球蛋白等治疗有效。感染免疫监视系统紊乱自身抗体血小板糖蛋白结合成抗原PAIg抗体血小板破坏病毒抗原与PAIg结合形成ICIC与血小板膜上Fc受体结合血小板构型变化单核巨噬细胞系统清除固定于血小板表面的IC吸附补体补体溶解反应3肝脾的作用①脾是ITP患者PAIg的产生部位；②与PAIg或IC结合的血小板，通过脾脏时在脾窦中被扣留，增加了血小板在脾的滞留时间及被单核-巨噬细胞系统清除的可能。肝在血小板破坏中有类似脾的作用4遗传因素HLA-DRW9及HLA-DQW3阳性与ITP密切相关5其他因素可能与雌激素有关，有抑制血小板生成和增强单核-巨噬细胞系统对与抗体结合的血小板的吞噬作用。临床表现一、急性型㈠起病方式80％以上在发病前1～2周有上呼吸道感染史，特别是病毒感染史。㈡出血1.皮肤、粘膜出血2.内脏出血3.其他二、慢性型㈠起病方式一般无前驱症状，有相当数量的患者无症状，多在常规体检时发现。㈡出血倾向多数较轻而局限，反复发生。严重内脏出血少见，月经过多的常见。㈢其他长期月经过多可引起失血性贫血，病程超过半年者，可由轻度脾大。实验室检查一、血小板①急性型血小板多在20×109/L以下，慢性型常在50×109/L左右；②血小板平均体积偏大，易见大型血小板；③出血时间延长，血块收缩不良；④血小板的功能一般正常。二、骨髓象①急性型骨髓巨核细胞数量正常或轻度增高，慢性型巨核细胞数量显著增加；②急性型巨核细胞发育成熟障碍明显；③有血小板形成的巨核细胞显著减少（＜30％）；④红系及粒、单核系正常。三、血小板相关抗体（PAIg）及血小板相关补体（PAC3）80％以上的ITP患者PAIg及PAC3阳性，主要抗体成分为IgG四、血小板生存时间90％以上的患者血小板生存时间明显缩短。五、可由不同程度的正常细胞或小细胞低色素性贫血诊断GITP临床诊断有3种途径：⑴原有ITP病史；⑵妊娠期偶然发现血小板减少；⑶妊娠期突发出血症状。一、诊断要点①出血累及皮肤、粘膜及内脏；②多次检查血小板计数减少；③脾不大或轻度肿大；④骨髓巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍；⑤具备下列五项中任何一项：a.泼尼松治疗有效b.脾切除治疗有效c.PAIg阳性d.PAC3阳性e.血小板生存时间缩短。鉴别诊断1.营养性贫血妊娠期因胎儿发育需要，可能出现叶酸及维生素B12缺乏，导致巨幼细胞性贫血。因叶酸及维生素B12缺乏本身可引起血小板减少，故补充叶酸及维生素B12后血小板可恢复者不能诊为GITP；2.新发GITP与GT根据血小板减少出现的孕周，血小板降低的程度及是否随孕周的增加呈进行性降低与GT相鉴别。GITP发病多早于28周，血小板多小于50×109/L，且多数随孕周增加进行性降低。骨穿发现巨核细胞增多伴成熟障碍，但孕妇多半不愿意接受骨穿，如单为诊断行此项检查，其必要性有待商榷。3.其它血小板减少性疾病了解既往有无血小板减少及出血史，除外其它因素引起的血小板减少，如：妊娠期高血压疾病相关的血小板减少（GestationalHypertensionassociatedThrombocytopenia,GHT）、HELLP综合征、SLE、抗磷脂综合征（APS)、TTP、及DIC等。治疗美国血液病协会[5]2003年发布的规范指出，糖皮质激素在妊娠后期为治疗GITP的首选药，同时可配合静脉丙种球蛋白输注。孕期ITP治疗指征：母体血小板20×109/L；孕中晚期血小板10～30×109/L；血小板10～30×109/L伴出血倾向。一、一般治疗注意休息，血小板低于20×109/L者，应严格卧床，避免外伤。二、糖皮质激素为治疗首选药，有效率为80％。（一）作用机制①减少PAIg生成及减轻抗原抗体反应；②抑制单核-巨噬细胞系统对血小板的破坏；③改善毛细血管通透性；④刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。（二）剂量与用法常用泼尼松1mg/Kg.d，每天3次，病情严重者用等量地塞米松或甲泼尼龙