妊娠期血栓性疾病

妊娠期血栓性疾病简介妊娠是一种生理过程，血液系统会发生一系列改变。凝血、纤溶两大系统中某些成分出现一些异常变化，其结果是妊娠期呈现“高凝状态”。这种状态使得产后胎盘剥离面能迅速形成血栓，从而起到止血的作用。在某些病理情况下，将进一步促进和演化成妊娠期某些出血—血栓性疾病。妊娠期及产褥期血栓性疾病是平时的2～4倍，产后特别是剖宫产后发病率更高。因此及时的诊断及治疗很重要。简介血栓栓塞性疾病主要包括下肢深静脉血栓形成（DVT)和肺栓塞(PE)。DVT是最常见的妊娠期血栓性疾病，急性期肺栓塞是近年来孕产妇死亡的主要病因。定义妊娠期血栓栓塞性疾病的发生有一系列高危因素。没有妊娠合并症的妇女发生血栓栓塞性疾病的高危因素详见表1。除了妊娠本身之外其他可以引起血栓栓塞的高危因素见表2。高危因素血栓形成妊娠期的生理改变妊娠期高凝状态妊娠期静脉回流障碍孕酮的作用遗传缺陷其他高危因素病理生理血栓形成1856年提出了著名的Virchow理论：即静脉壁损伤、静脉血流异常和血液成份的改变是血栓性疾病的病理生理基础。病理生理静脉壁的损伤当某些疾病如高血压或GDM时，会出现血管痉挛，从而导致血管内皮细胞损伤；或者手术的损伤。血流改变——血流淤滞与涡流血液成份的改变：病理生理除了凝血因子ⅩⅢ外，几乎所有凝血因子成份均有不同程度的增加，其中因子Ⅶ、纤维蛋白原和因子Ⅷ增加更为明显，因子Ⅶ水平超过正常参考值的10倍。纤维蛋白原值在妊娠晚期达到4-8g/L，因子Ⅷ水平为正常的100%-130%。因子Ⅻ、Ⅹ、Ⅸ也有增加妊娠期某些抗凝成分活性降低，纤溶性降低病理生理妊娠生理改变—妊娠期高凝状态妊娠期血液凝集因子增加，纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。病理生理妊娠生理改变—妊娠期静脉回流障碍由于增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉回流发生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，导致血栓形成。左下肢静脉回流至下腔静脉的途径迂回而延长，因此，左下肢血栓形成较右侧多见。病理生理妊娠生理改变—孕酮的作用孕酮可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉发生淤血，增加深静脉血栓形成的可能性。病理生理遗传缺陷女性具有血栓性疾病的遗传缺陷，更易发生高凝状况，可反复发生静脉血栓栓塞。这些缺陷包括抗凝血酶Ⅲ、C和S蛋白缺陷、前凝血酶基因变异、甲基化四氢叶酸还原酶变异等，狼疮抗凝物或心磷脂抗体的存在都与C蛋白的激活下降有关。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也可提示血栓症的可能。病理生理其他高危因素深静脉血栓的临床表现及诊断孕期经常出现下肢浮肿和不适等症状，深静脉血栓的症状和体征不特异。孕期静脉血栓多开始出现腓肠肌静脉或髂静脉、股静脉，易发生在左下肢。DVT的症状和体征决定于血管阻塞的程度、侧支循环的建立情况及炎症反应的轻重。深静脉血栓的临床表现妊娠期的下肢深静脉血栓主要见于早产、习惯性流产长期卧床保胎或长期卧床治疗孕吐等的患者。双下肢肿胀程度不一，患侧明显肿胀（两侧可相差≥2cm），伴有腓肠肌压痛。深静脉血栓的临床表现小腿和大腿的水肿合并重度的肢体疼痛和后背痛是髂静脉血栓的表现；若怀疑孕妇存在深静脉血栓，推荐行加压超声检查。深静脉血栓的诊断孕期怀疑深静脉血栓时的诊断怀疑深静脉血栓加压超声检查阳性阴性抗凝临床上可能性不大临床上高度怀疑第3,7天重复超声行静脉造影或CT阴性临床随诊阳性肺栓塞的临床表现及诊断研究报道，近40%有深静脉血栓形成的无症状患者伴有肺栓塞。血栓栓子亦可来自盆腔，见于剖宫产术后的患者，少数栓子来自于右心或其他部位。肺栓塞小的栓子可无明显症状，但在小栓子的基础上可逐渐形成大栓子，出现渐进性的呼吸困难;中等大小的栓塞表现为胸部不适、气短、胸痛、咳嗽、呼吸困难等，可伴有心律快、发绀、肺部啰音等;持续气短、或呼吸过快时应该引起注意肺栓塞的临床表现大的动脉栓塞可出现突然的呼吸困难、烦躁不安、出冷汗、晕厥、休克或急性右心衰症状，甚至突然死亡。肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床症状和体征虽然容易诊断，但是妊娠期及产褥期如下肢浮肿，胸闷，呼吸困难等症状正常生理情况即可出现，故容易造成漏诊误诊。肺栓塞的诊断心电图、动脉血气可以支持肺栓塞的诊断。肺栓塞最具临床意义的表现是低氧血症。15%的肺栓塞患者PaO2可能正常。需注意孕晚期卧位PaO2可以比直立位低15mmHg。放射性核素肺显像或通气/灌注扫描（V/Q显像）是孕期肺栓塞的主要筛查和评估措施。肺栓塞的诊断肺动脉血管造影为目前诊断PE最准确、可靠的方法。造影显示血管腔内有充盈缺损或肺动脉突然中断，局限性肺叶、肺段血管纹理减少或呈剪枝征象有助于诊断。肺栓塞的诊断肺栓塞的诊断怀疑肺栓塞胸片、血气分析V/Q显像正常低或中度可能高度可疑诊断肺栓塞排除肺栓塞临床上怀疑PE可能性小临床上中度或高度怀疑PE进行下肢超声检查严密随诊肺动脉造影或螺旋CT检查妊娠期血栓性疾病的预防及治疗产科相关的预防血栓形成治疗a）既往有VTE病史伴有已知的血栓形成倾向、正在长期进行抗凝治疗的妇女。推荐在整个妊娠期及产后6－12周都进行正规的抗凝治疗，之后再重新开始既往采取的抗凝治疗。同时应根据个体血栓形成倾向的差异调整治疗方案。产科相关的预防血栓形成治疗b）既往有VTE病史的妇女。这类妇女VTE的复发率高达12％，但对这类妇女是否应常规进行预防性血栓形成的治疗仍然存在争议。基于对非妊娠期妇女的相关研究结果，对既往有VTE病史的孕妇应采取下述治疗方案，并且至少维持抗凝治疗至产后6周。预防性治疗方案：普通肝素：5000u皮下注射，每12小时一次，维持整个妊娠期。普通肝素：早孕期：5000u皮下注射，每12小时一次；中孕期：7500u皮下注射，每12小时一次；晚孕期：10000u皮下注射，每12小时一次。产科相关的预防血栓形成治疗预防性治疗方案：低分子肝素（LMWH）达肝素钠（法安明）：体重50Kg：2500IU皮下注射,qd；体重50-70Kg：5000IU皮下注射,qd；体重71Kg：7500IU皮下注射,qd。依诺肝素：40mg皮下注射,qd。产科相关的预防血栓形成治疗有血栓形成倾向但未发生过VTE的妇女目前对这类患者的处理方案有较大争议，没有充分的前瞻性研究显示对这类患者采用预防血栓形成的治疗有效。由于不同个体其VTE的高危因素不同，治疗处理也应取决于血栓形成倾向的具体原因。有血栓形成倾向但未发生过VTE的妇女如果导致VTE的高危因素是存在于整个妊娠期的抗凝血酶缺陷症，一旦确诊妊娠即应开始预防性抗凝治疗并持续至产褥期。有多种血栓形成倾向高危因素的妇女被认为具有发生深静脉血栓的较高风险，也应采用上述治疗方案。有血栓形成倾向但未发生过VTE的妇女此外，血浆蛋白C和S缺乏所致的VTEQ多发生于产褥期，故应在分娩时或产后开始进行抗凝治疗并维持到产后12周。对于获得性血栓形成倾向，如抗磷脂综合征，目前推荐的预防性治疗方案为低剂量阿司匹林联合预防性肝素治疗。剖宫产术后产褥期血栓形成倾向关于在剖宫产术后进行预防性血栓形成治疗降低VTE的发生，目前尚无前瞻性的研究证据。预防性治疗应在有下列高危因素时考虑，如既往有VTE、已知的血栓形成倾向、长期卧床或肥胖患者。治疗应在剖宫产术中新生儿娩出后立即开始。普通肝素：5000u皮下注射，每12小时一次，直至完全下床活动。低分子肝素：例如：依诺肝素20mg皮下注射，每日一次。妊娠期VTE的治疗初始治疗：在治疗之前应获取基本的全血细胞计数，包括血小板计数、APTT。普通肝素：初次剂量为5000iu，随后维持每24小时30000iu。每剂使用后6小时复查APTT。维持APTT在治疗范围（1.5-2.5倍于正常对照值）每24小时重复使用一次。测定血浆肝素水平，维持血浆肝素水平在0.2-0.42u/ml或APTT在60-85秒。妊娠期VTE的治疗妊娠期VTE的治疗长期维持治疗1.普通肝素：首剂使用6小时后调整剂量维持APTT在治疗水平（1.5-2.5倍于正常对照值或血浆肝素水平在0.1-0.2iu）。2.低分子肝素：50-70Kg体重女性达肝素钠（Dalteparin）：200IU/Kg皮下注射，qd。调整剂量维持抗Xa因子活性水平在注射后4小时达到0.3-0.75。妊娠期VTE的治疗长期维持治疗不需要进行常规监测，在妊娠期，尤其是晚孕期，每日应用2次似乎效果更好。整个妊娠期及产后6－12周均应维持治疗，或是维持3个月的抗凝治疗。妊娠期VTE的治疗产程中肝素的应用如果进行预防性抗血栓形成治疗，一旦有规律宫缩即应停止使用肝素。如果选择性剖宫产，最后一剂肝素应在剖宫产术前6-8小时之前使用。妊娠期VTE的治疗产程中肝素的应用关于LMWH在分娩前何时停用尚无定论，某些中心在孕38周后即将LMWH的用量降至早孕期剂量水平。LMWH的半衰期为4小时。如果使用LMWH进行预防性治疗，应在诱导分娩前24小时停用。如果需要维持治疗，应根据各中心的具体方案在分娩前数周改为肝素皮下注射维持。妊娠期VTE的治疗产程中肝素的应用如果在整个产程中都需要维持肝素治疗，应采用静脉输入肝素且根据APTT值调整剂量，这类病人会阴侧切后及阴道撕伤发生血肿的风险略有增高，但产后出血风险并未增加。这类病人禁用局部麻醉。如果患者APTT明显高于治疗水平，应给予鱼精蛋白对抗肝素。1mg鱼精蛋白可以中和100U肝素。但15分钟内鱼精蛋白静脉用量不超过50mg。妊娠期VTE的治疗产后处理产后4-12小时都可以持续使用肝素。治疗方案取决于患者的临床表现、是否有高危因素存在以及分娩方式。如果产后需要维持抗凝治疗，可以在初始静脉使用适量肝素后改口服华法令进行维持，也可以持续皮下注射肝素。妊娠期VTE的治疗产后处理产后采用肝素还是改为口服华法令维持，取决于患者的个体情况及医生的倾向。两种方案均不影响母乳喂养。分娩后第一天即应开始华法令治疗，在第1-2天用7.5mg/日口服，维持国际标准化比率（INR）在2-3倍的治疗范围。华法令口服治疗应和静脉肝素治疗重叠4－5天，直到INR连续2日均大于2，再停用静脉肝素哺乳期妇女应用LMWH尚无大量报道。妊娠期VTE的治疗非用药治疗加压长袜通过抬高下肢并使用分级加压弹力长袜可以减轻腿部水肿。加压长袜可减少血栓形成后腿部综合征的发生。但目前尚无妊娠期和产后使用加压长袜的对照研究。避免久坐目前尚无充分证据支持或者反对这一方法的应用。除以上两种血栓性疾病外，妊娠期还与易栓状态相关的疾病包括：子痫前期、子痫、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、复发性流产、下肢深静脉血栓形成，肺栓塞，溶血性尿毒症、HELLP综合征、血小板减少性紫癜，抗磷脂抗体综合征、妊娠期急性脂肪肝、SLE等。电话：[phone]欢迎随时联系