慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物治疗

慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物治疗2015.09.161、COPD定义慢性阻塞性肺部疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。气流受限不完全可逆，呈进行性发展，可能伴随气道高反应性。与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。慢性支气管炎和阻塞性肺气肿是导致COPD最常见的疾病。COPD是一全球性的疾病；患病率和死亡率增加；病程迁延，反复发作急性加重；最终演变成呼吸衰竭；严重危害人们的健康。2、COPD现状全球疾病负担研究项目估计,2020年COPD将位居全球死亡原因的第3位；世界银行和WHO的资料表明,预计到2020年，COPD将会成为全球疾病经济负担的第五位；2001年美国国立心、肺、血液研究所和WHO共同发表了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD）；2015我国以GOLD指南为基础，结合国内研究，于2002年制订了COPD诊治指南，现行为2013修订版；我国COPD患病率占40岁以上人群的8.2％；一、稳定期COPD的治疗稳定期COPD治疗总体方案的特点：根据疾病的严重程度进行分级治疗慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）正确的药物治疗可以：减轻COPD患者的症状；减少急性发作的风险和急性发作的频率；改善患者的健康状况和运动耐量；提高生活质量。药物治疗—GOLD改善和预防症状；减少急性发作的频率和严重程度；改善健康状态和提高活动耐受力和生命质量。现有的治疗COPD药物不能改变患者肺功能长期下降的趋势这种下降趋势正是COPD的重要特征（一）支气管舒张剂是控制慢阻肺症状的主要治疗措施短期按需----缓解症状长期规则----预防和减轻症状首选吸入剂型，与口服药物相比，ADR小主要的支气管舒张剂β2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤类--茶碱短效：沙丁胺醇、特布他林长效：福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗短效：异丙托溴铵长效：噻托溴铵β2受体激动剂短效β2受体激动剂，雾化吸入，数分钟内起效，疗效持续4—5小时，按需使用长效福莫特罗，1—3分钟起效，作用持续12h以上，日两次，更有效，使用方便新型长效的茚达特罗，支气管舒张作用长达24h，可日一次给药，β2受体激动剂：优点：起效快，有抗炎作用（长效＞短效）；缺点：耐受性；反跳性支气管收缩；心血管副作用大；增加支气管对组胺的敏感趋势M受体阻滞剂：异丙托溴铵气雾剂，开始作用时间较沙丁胺醇慢，但持续时间长，可维持6—8h，日3—4次，ADR小噻托溴铵，选择作用于M3和M1受体，作用长达24h以上，日一次，长期使用，改善呼吸困难，减少急性加重频率M受体阻滞剂：优点：支气管舒张作用强；维持时间长；安全性高，对心血管影响小。缺点：起效慢。茶碱：缓释型或控释型茶碱日1—2次口服，对治疗慢阻肺有一定效果。药物相互作用：同时应用西咪替丁、大环内酯类药物、氟喹诺酮类和口服避孕药等可增加茶碱的血药浓度。注意不良反应的发生。茶碱：优点：与M受体阻滞剂在COPD中有协同作用。缺点：舒张支气管作用弱。稳定期COPD中的支气管舒张剂应用支气管舒张剂在COPD症状治疗中起主要作用；首选吸入疗法；选择β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱或合用取决于药物的供应和个人对治疗的反应（症状和副作用）短效支气管舒张剂可以按需给药以预防或减轻症状；长效支气管舒张剂使用更方便；与单独增加一种支气管舒张剂的剂量相比，联合用药可提高疗效和降低副作用（二）糖皮质激素吸入激素和β2受体激动剂联合应用较分别单用的效果好现有布地奈德福莫特罗、沙美特罗氟替卡松两种联合制剂不推荐对慢阻肺者采用长期口服激素及单一吸入激素治疗慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）规律使用吸入性糖皮质激素仅用于：有症状且经肺功能测定证实对糖皮质激素治疗有反应的COPD患者；FEV1＜50%预计值（Ⅲ级和Ⅳ级）且有临床症状及反复加重的慢阻肺者。（三）磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特---已在某些国家批准上市与长效支气管舒张剂联合，可改善肺功能在急性加重方面的作用存在争议与茶碱不应同时应用不明原因的体重下降—监测体重（四）其他药物祛痰药：使黏痰易于排出，常用药物有氨溴索、乙酰半胱氨酸等；抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等可降低疾病反复加重的频率；免疫调节剂：对降低急性加重的严重程度作用未得到确证，不推荐作为常规使用。二、急性加重期的治疗何为AECOPDCOPD急性加重是指患者在短期内呼吸道症状加重，超出日常变化情况，需要更改药物治疗方案。-------GOLD2015急性加重的病因最常见诱因是呼吸道感染，78％的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据，其他诱发因素包括吸烟、空气污染、吸入过敏原等。目前认为AECOPD发病因素为多源性，病毒感染、空气污染等因素加重气道炎症，从而继发细菌感染。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共(2014修订版)AECOPD与细菌感染支气管镜检查提示稳定期慢阻肺患者25％存在下呼吸道细菌定植，而急性加重期则高达50％。40％～60％的AECOPD患者从痰液中可以分离出细菌，最常见的病原体是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。但近来国内一项多咨询研究显示，884例AECOPD患者中331例从痰液培养获取细菌菌株（37.1%）。其中78.8%为革兰阴性菌，最为常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯杆菌，其次为流感嗜血杆菌；15%为革兰阳性菌，包括肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)AECOPD与细菌感染吸烟是下呼吸道定植菌存在的独立危险因素。抗感染治疗对于感染性AECOPD是有效的，尤其对气流受限严重以及急性加重症状明显的患者(呼吸困难严重、痰量增加和痰液变脓)。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)AECOPD的药物治疗(一)是否抗病毒治疗(二)支气管舒张剂(三)糖皮质激素(四)抗菌药物的应用(五)其他（一）是否抗病毒治疗目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD；尽管病毒感染在AECOPD的发病过程中起了重要作用，尤其是鼻病毒属；目前没有任何抗病毒药物批准用于鼻病毒属感染，尤其是鼻病毒属感染诱发的AECOPD；2011年欧洲呼吸学会颁布的“成人下呼吸道感染的诊治指南(概述)”特别指出：现在不推荐对于怀疑流感感染的AECOPD患者进行经验性抗病毒治疗。抗病毒治疗仅适用于出现流感症状(发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)时间小于2d并且正处于流感爆发时期的高危患者。(二)支气管舒张剂单一吸入短效β2-受体激动剂或短效β2-受体激动剂联合短效抗胆碱能药物，在AECOPD时为优先选择的支气管扩张剂；可以改善临床症状和肺功能，应用雾化吸入疗法更适合于AECOPD患者；茶碱仅适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，不良反应较常见。临床上常用短效支气管舒张剂雾化溶液：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5mg/ml，雾化给药。问歇性用法每日4次。成人每次0.5～1.0ml(2.5～5.0mg硫酸沙丁胺醇)，用生理盐水稀释至2.0～2.5ml。稀释后的溶液由患者通过适当的驱动式喷雾器吸入。异丙托溴铵溶液,可使用普通的雾化吸入器。在有给氧设施情况下，吸入雾化液最好在6～8L/min氧流量的条件下给予雾化吸入。用量应按患者个体需要做适量调节，通常成人每次吸入500μg/2ml。吸入用复方异丙托溴铵溶液：2.5ml内含有异丙托溴铵0.5mg和硫酸沙丁胺醇3.0mg。通过合适的雾化器或间歇正压呼吸机给药。适用于成人(包括老年人)和12岁以上的青少年。每天3～4次，每次使用2.5ml。静脉使用甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱)：为二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳的患者以及某些较为严重的AECOPD患者。茶碱类药物扩张支气管的作用不如β2受体激动剂和抗胆碱能药物，但如果在β2受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12～24h后，病情无改善则可加用茶碱。因为茶碱除有支气管扩张作用外，还能改善呼吸肌功能，增加心输出量，减少肺循环阻力，兴奋中枢神经系统，并有一定的抗炎作用。茶碱可以解除糖皮质激素的耐药或抵抗。静脉使用甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱)：茶碱类药物的血浓度个体差异较大，治疗窗较窄，有条件的医疗机构，应监测血清茶碱浓度评估疗效和避免不良反应的发生。临床上开始应用茶碱24h后，就需要监测茶碱的血浓度；并根据茶碱血浓度调整剂量，其有效浓度为5～12ug/ml。茶碱过量时会产生严重的心血管、神经毒性，并显著增加病死率，因此需注意避免茶碱中毒。目前临床上提倡应用低剂量茶碱治疗(茶碱血浓度≤5ug/mL)。β2-受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物因作用机制不同，药代动力学特点不同，且分别作用于不同大小的气道，故联合应用可获得更大的支气管舒张作用。支气管舒张剂的联合应用（三）糖皮质激素AECOPD住院患者在应用支气管舒张剂的基础上，可加用糖皮质激素口服或静脉治疗以加快患者的恢复，并改善肺功能(FEV1)和低氧血症，还可能减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。目前AECOPD的糖皮质激素的最佳疗程尚没有明确，现推荐使用泼尼松30～40mg/d，疗程10～14d。与静脉给药相比较，口服泼尼松应该作为优先的推荐途径。临床上也可单独雾化吸入布地奈德替代口服激素治疗。吸入用布地奈德混悬液一次1～2mg/次，每日2次。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为2～4ml。治疗AECOPD雾化吸入布地奈德8mg与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当。注意：单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限。因此雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD，需联合应用短效支气管扩张剂吸入。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)(四)抗菌药物的应用1．抗菌药物的应用指征2．抗菌药物的类型3.抗菌药物的应用途径和时间4.初始抗菌治疗的建议5．初始抗菌治疗的疗效1．抗菌药物的应用指征：现推荐AECOPD患者接受抗菌药物治疗的指征：①在AECOPD时，以下3种症状同时出现：呼吸困难加重，痰量增加和痰液变脓；②患者仅出现以上三种症状中的两种但包括痰液变脓；③严重的急性加重，需要有创或无创机械通气。3种症状出现2种加重但无痰液变脓或者只有1种临床表现加重的AECOPD一般不建议应用抗菌药物。慢阻肺症状加重，特别是有脓性痰时，应积极予抗生素治疗。2．抗菌药物的类型：临床上应用抗菌药物的类型应根据当地细菌耐药情况选择。对于反复发生急性加重、严重气流受限和(或)需要机械通气的患者应该作痰液培养，因为此时可能存在革兰阴性杆菌(如铜绿假单胞菌属或其他耐药菌株)感染，并出现抗菌药物耐药。3.抗菌药物的应用途径和时间：药物治疗的途径(口服或静脉给药)，取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学，最好予以口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗菌药物的推荐治疗疗程为5～10d，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间。4.初始抗菌治疗的建议：AECOPD患者通常可分成2组：A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素以下几点提示铜绿假单胞菌感染危险因素：①近期住院史；②经常(4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史；③病情严重(FEV130％)；④应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松10mg/d)。如无铜绿假单胞菌危险因素，抗菌药物选择主要依据急性加重的严重程度、当地耐药状况、费用和潜在的依从性。推荐使用阿莫西林