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第8章主要组织相容性复合体及其编码分子(majorhistocompatibilitycomplexandmoleculescodedbyit)概述（introduction)§1.MHC结构及其多基因性**§2.MHC的多态性(难点)§3.MHC分子和抗原肽的相互作用§4.HLA与临床医学§5.MHC的生物学功能(**)1.组织相容性抗原（histo-compatibilityantigen)代表个体特异性的引起移植排斥反应的同种异型抗原，叫组织相容性抗原/移植抗原（transplantationantigen）2.MHC组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为主要组织相容性抗原，编码这组抗原的基因称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)3.哺乳动物都拥有MHC人类MHC称HLA(Dausset)(humanleukocyteantigen,HLA)小鼠为H-2系统4.MHC在免疫应答中的作用(1)启动特异性免疫应答,参与向T细胞提呈抗原信息***(2)MHC对免疫应答有遗传限制:MHC-restriction(3)引起排斥反应(4)参与T细胞发育分化5.主要组织相容性复合体及其编码分子的表述方式（1）MHC(HLA)复合体：指编码基因群（2）MHC分子/抗原：指MHC编码的分子§1.MHC结构及其多基因特性多基因性（polygenic）是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。MHC的编码产物：经典的MHC基因：编码的MHC-I和MHC-II类分子具有抗原提呈功能，使T细胞激活，启动适应性免疫应答。免疫功能相关基因：编码产物主要参与固有性免疫应答的调控。HLA发现者•JeanDausset1916-•NobelPrize1980一、MHC基因结构第六对染色体ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH3600kbHLA-Ⅱ基因HLA-Ⅰ基因HLA复合体基因简图HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内，由一群密切连锁的基因组成。HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系。从着丝点一侧起依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因和Ⅰ类基因区域所在RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassIchromosome6ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHGenomicmapofMHCgenesofhuman224个基因座,128功能基因二、ThebasicstructureofMHCmoleculesPeptide-bindingregionTransmembraneregionMHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2immunoglobulin-likeregion1.HLA-I类分子15号染色体编码Figure2MostvariabilityinaminoacidsatdifferentpositionsalongthealphachainofclassIMHCmoleculesoccursinthealpha1andalpha2regions.ThegreatestpolymorphismisfoundforaminoacidsthatlinethewallandfloorofthegroovethatbindsthepeptidesHLAⅠ类分子结构•HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成•分为胞外区、跨膜区和胞内区•α链的胞外区有α1、α2、α3三个结构域•α1和α2组成肽结合区（结合抗原肽）•α3和β2m组成免疫球蛋白样区•α3和T细胞表面的CD8分子结合分布特点：•膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达•可溶性形式：血清、尿液等HLA-Ⅰ分子功能肽结合区：结合加工的抗原肽同种异型表位引起排斥反应可被TCR识别肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区CD8TcTCRα2α1α3APCMHC-I限制性2、HLAⅡ类分子•HLA-II类分子由α链和β链组成的异源二聚体（糖蛋白）•分为胞外区、跨膜区和胞内区•胞外区各有两个结构域（α1/α2、β1/β2）•α1和β1组成肽结合区（结合抗原肽）•α2和β2组成免疫球蛋白样区•β2和T细胞表面的CD4分子结合分布特点：•主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面•可溶性形式肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区α1α2β1β2抗原肽HLA-Ⅱ分子功能•肽结合区：结合加工的抗原肽•同种异型抗原决定基•引起排斥反应•可被TCR识别α2TH细胞APC细胞HLA组织分布与功能分布功能Ⅰ类有核细胞表面提呈内源性Ag肽,与CD8分子结合,限制Tc对靶细胞的杀伤Ⅱ类APC,活化T细胞提呈外源Ag肽,与CD4分子结合,限制与TH细胞的作用(一)血清补体成分编码基因类型归属功能C4A/BⅢ参与补体经典激活途径C2BfⅢ参与补体旁路途径(二)抗原加工提呈相关基因类型功能LMPTAP基因内源性Ag加工转运TAP相关蛋白基因HLAⅠ类分子组装HLA-DM促加工的Ag与HLA-II类分子结合HLA-DO负调节HLA-DO内源抗原内质网LMP-2/7蛋白酶体抗原肽TAP-1TAP-2高尔基体TAP相关蛋白α2β1α2β2CN溶酶体抗原肽HLA-DMHLA-DO(三)非经典类Ⅰ基因HLA-E,G(4)炎症相关基因类型归属功能TNF基因Ⅲ编码TNF-α／β转录调节基因Ⅲ编码I-κB，参与NF-κB的调节热休克蛋白基因Ⅲ编码HSP-70,参与应激反应MIC基因ⅢNK细胞激活受体§2.MHC的多态性(polymorphism)二.单元型（haplotype）一.多态性(polymorphism)三.共显性(codominance)四.连锁不平衡（linkagedisequilibrium）一、MHC的多态性•多态性polymorphism是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。是HLA复合体最显著的遗传特点。由于HLA复合体是多位点的共显性复等位基因系统，故具有高度多态性。二、单元型（haplotype）•连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型(HLAhaplotype)。两个同源单倍型构成HLA的基因型(HLAgenotype)。由于一条染色体上HLA各位点之间距离非常近，很少发生同源染色体间的交换。当亲代的遗传信息传给子代时，HLA单倍型作为一个单位遗传给下一代。因此，子女的HLA基因型中，一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。二倍体（diploid）A1A2B8B35父A2A10B40B16母×abcdA2B35A2B40A1B8A10B16A2B35A2B40A1B8A10B16adbdcbca123425%50%三、共显性表达(codominance)HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A个体AB个体BHLA分子：A2，A10，B40，B16四、连锁不平衡•由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。二个或二个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。如某些基因(A1与B8)经常在一起出现，其单倍型频率比理论值高，而另一些基因又较少出现。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。基因频率:指群体中携带某一复等位基因者的比率DRB1*0901DQB1*070115.6%15.6%21.9%=3.4%１１.３%实际：21.9%理论：连锁:2个基因共同出现五、HLA多态性的产生及其意义人类HLA分子多样性数字(1)基因型数（2n）ABCDRDQDP250×490×119×356×75×119=2×4.63×1013490250119MHC-Ⅰ类分子MHC-Ⅱ类分子992035322353HLA-I类复等位基因数CBA复等位基因基因座A*0101-01020201-02170301-03021101-110323012402-241025012601-26082901-29023101232013301-33033401-3402360143016601-66026801-6803690174018001B*0702-07060801-08031301-13031401-14021501-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-39044001-40084101-41024201-42024402-44074501,460147014801-48024901,50015101-51075301,54015501-55035601-56025701-57045801-58025901,670173017801-78028101,8201Cw*0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-14031502-15051601-16021701-1702119490250家族II类HLA等位基因数B2A2B1A1BADPDMB2A2B1A1DQDRB1B2B3B4B5ADPB1*DRB1*DQB1*0201-0203DRB3*38复等位基因基因座DPA1*DQA1*DRB4*0101-01030101101012NDRB5*0101-01050201-02039922DRA:35320353HLA多态性的意义保证了物种的延续和稳定随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息免疫应答反应有高、中、低之分不同个体针对同一抗原应答水平相异不同个体的对同一种病的抵抗力不同应用意义A.代表个体终生遗传标记B.是器官移植的最大障碍a.细胞标记：HLA分子b.分子标记：HLA复合体§3.MHC分子和抗原肽的相互作用一、相互作用分子基础：锚定位－锚定残基NH2抗原肽凹槽铆钉侧链MHC-II分子C00Hp1p5p6p7p8p9HLA-Ⅱ类分子p2p3p413～17个氨基酸残基p2p3p4p5p6p7p8p9HLA-Ⅰ类分子8～10个氨基酸残基二、抗原肽和MHC分子作用特点（1）不同MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位，MHC分子可选择性结合具有不同锚定位、锚定残基的肽段。（2）不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相同的共同基序。§4.HLA与临床医学1.HLA与器官移植2.HLA分子的异常表达和疾病3.HLA与疾病的关联性4.HLA与亲子鉴定和法医学GraftversushostdiseaseGraftversushostdiseaseEarly,chronicgraft-versus-hostreactionwithwidespread,almostconfluenthyperpigmentedlichenoidpapulesandtoxicepidermalnecrosis-likeappearanceonkneeTcNokillingTckilling1.HLA-Ⅰ表达缺/无1.HLA-Ⅱ表达病毒感染,肿瘤胰岛素依赖型糖尿病Table3.ExamplesofsignificantHLAanddiseaseassociationsDiseaseAssociatedAllelesR