1.晚期NSCLC治疗的变革

晚期NSCLC治疗的变革NSCLC一线含铂两药化疗的疗效已进入瓶颈AuthorRegimensNo.ofpatientsRR(%)MS(months)1-ys(%)SWOG9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3--8-10月30-40%~35%一线缓解率30-40％（35％）中位生存期8-10个月（35周）1年生存率30％-40％（35％）6周吉非替尼吉非替尼在某些难治性肿瘤可见显著疗效Lynchetal2004晚期NSCLC已进入个性化治疗时期采用个体基因、蛋白和环境信息的一种治疗形式来预防、诊断并治疗疾病基于肿瘤的基因表型与基因组特征的治疗决策将改善通过缓解率、生存和安全性反映的临床转归TheNationalCancerInstitute:晚期NSCLC分类的演进PaoW,GirardN.LancetOncol.2011;12:175-180.EGFR基因突变是目前研究最充分、证据最充足、了解最透彻的生物标志物2011、2012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因LiTH,etal.JCO2013online.测序技术和人类基因组的进步人类基因组学和肺癌(年)测序技术(千碱基/天/机器)毛细管测序大规模并行测序基于凝胶的系统手动平板凝胶(10)自动平板凝胶(50)RAS突变首个癌基因(1982)第一代毛细管测序仪(103)第一代毛细管测序仪(102)人类基因组项目(2001-2004)体细胞突变目录(COSMIC)(2005-2010)微孔焦磷酸测序(4×105)短测序仪(4×106)单分子?(109)ALK基因重排(2007-2011)EGFR突变(2004-2009)1000人类基因组(2008-)癌症基因组图谱(TCGA)(2008-)肺腺癌体细胞突变(2008)小细胞肺癌基因组(2009)肺腺癌基因组(2010)197519801985199019952000200520101.组织形态学诊断基于临床与组织学的治疗(基于化合物的治疗):使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物2.分子学诊断存档的FFPE肿瘤样本归档的癌症样本宏观或微观切除的肿瘤提炼肿瘤核酸DNA与RNA现有的个体化治疗(以靶点为基础的治疗V1.0):使用单个以基因为基础的分子学检测来为个体患者选择特定的药物进化的个体化药物(以靶点为基础的治疗V1.0):使用多路分子学检测来为个体患者选择治疗有效的药物，并提高敏感度与产出未来的个体化治疗(基于患者的治疗):从高流通量测序方法中使用一种整合的基因组资料来为患者制订个体化的治疗方案具有代表性的技术：单个生物标志物检验：•SangerDNA测序或焦磷酸测序•RT-PCR•FISH•IHC多路、热点突变检验：•基于PCR的SNapShot•基于PCR大规模阵列SNPSequenom初始高通量技术：•SNP/CNVDNA微阵列•RNA微阵列•表观遗传修饰下一代测序：•全基因组或外显子组捕获测序(DNA)•全或有针对性的转录测序(RNA)•后生分析LiTH,etal.JCO2013online.晚期NSCLC的治疗的历程*中国未批准1970198019902000中位生存(月)~6~2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978~8-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼2011吉非替尼一线2010XX+2013阿法替尼2013克唑替尼2012已进入临床的肺癌靶向药物癌基因突变发生率突变对治疗疗效的预测作用预测的缓解率EGFR亚裔：30%-40%白种人：10%-20%对EGFR-TKI敏感(大部分突变)厄洛替尼：60%-83%;吉非替尼：71%KRAS亚裔：10%白种人：30%对EGFRTKI耐药对MEK抑制剂敏感？数据有限EML4-ALK1%-7%无明显种族差异对ALK抑制剂敏感对EGFRTKI耐药克唑替尼：50%-60%对EGFR-TKI耐药的数据有限ROS11.7%亚裔更高？对ALK抑制剂敏感克唑替尼；未知HER2亚裔更高？对HER2抑制剂敏感曲妥珠单抗；未知拉帕替尼，阿法替尼与dacomitinib:unknownLiTH,etal.JCO2013online.EGFRIRESSA在日本注册一线适应症ISEL研究INTEREST研究IPASS研究2002200920072005IPASS:按临床标准选择一线患者ISEL,INTEREST:未选择的二线患者EGFR蛋白表达EGFR基因拷贝数EGFR基因突变EGFR生物标记物的发现过程Thatcheretal2005,Kimetal2008,Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,KoreaMoketal2009,Fukuoka2009*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**入组患者IIIB/IV期NSCLC具有可测量病灶既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2终点主要终点：PFS(非劣效性)次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性探索性终点-生物标记物易瑞沙250mg/dIPASS里程碑式的研究IPASS：EGFR突变与无进展生存期ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月MoketalNEJM361:947200971%74%62%58%83%61%47%31%32%15%36%22%0%20%40%60%80%100%IPASSM+NEJ002WJTOG3405EURTACOPTIMALLUX-LUNG3EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。9.510.89.69.713.713.66.35.46.65.24.66.90246810121416IPASSM+NEJ002WJTOG3405EURTACOPTIMALLUX-LUNG3MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。月KARS研究设计Selumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2抑制剂主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤大小变化、6个月无进展存活率、安全性与耐受性JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.排除症状性脑转移患者多西他赛75mg/m2q21d+SEL75mgbid多西他赛75mg/m2q21d+安慰剂bid•IIIB/IV期NSCLC•确认为KRAS突变型•一线治疗失败•WHOPS0-1•N=87R最佳客观缓解(RECIST1.0)，(%)SEL+多西他赛(n=44)安慰剂+多西他赛(n=43)CR00PR37.2*0**ORR37.20SD6周44.250.0PD18.645.0不可评估05.0中位缓解持续(天)182-*11例确认5例未确认；**1例患者为不可评估JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.P0.0001Selumetinib对于KARS+患者肿瘤缓解情况汇总Selumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.0.00.20.40.60.81.00100200300400500600时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位5.2个月SEL+多西他赛(n=43)：中位9.4个月OSHR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位2.1个月SEL+多西他赛(n=43)：中位5.3个月PFSHR=0.5895%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20.40.60.81.0OSPFSSelumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂Selumetinib对于KARS+患者OS及PFS的疗效ALKCrizotinib对于ALK+的NSCLC的疗效21.CamidgeRetal.Presentedat2011ASCO;Abstract25012.RielyGJetal.TobepresentedatWCLConJuly6,2011;Abstract1618主要入选标准•中心FISH检测ALK+•IIIB/IV期NSCLC•既往一次化疗(含铂)•ECOGPS0-2•可测量疾病•允许接受过治疗的脑转移随机克唑替尼250mgbidpo,q21d(n=159)培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2IV,d1,q21d(n=159)研究终点:主要研究终点•PFS(RECIST1.1,独立影像学评估)次要研究终点•ORR,DCR,DR•OS•安全性•患者自述结果(EORTCQLQ-C30,LC13)交叉参与PROFILE1005研究接受克唑替尼治疗a分层因素：ECOGPS(O/1vs.2)，脑转移(有/无)和既往EGFRTKI(是/否)Shaw,etal.ESMO2012.研究1007：克唑替尼vs.化疗(二、三线治疗)主要终点：PFS(独立影像学评估)(ITT)0204060801000510152025时间(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7个月培美曲塞/多西他赛(n=174)：中位3.0个月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P0.00