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1设备清洁与清洁验证2内容摘要GMP对设备清洁及验证的要求设备清洁的目的设备清洁工作现状污染物的来源清洁作用机理清洗介质的选择清洁剂的选择设备清洁方法清洁工作的发展趋势3内容摘要设备清洁验证的时机清洁验证的检测对象清洁验证产品与设备分组残余物限度的确定分析方法的选择取样方法的选择4GMP对设备清洁及验证的要求第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。5GMP对设备清洁及验证的要求附录一.总则4.药品生产过程的验证内容必须包括：(1)空气净化系统(2)工艺用水系统(3)生产工艺及其变更(4)设备清洗(5)主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：(1)灭菌设备(2)药液滤过及灌封(分装)系统6设备清洁的目的设备清洁的目的是防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要求的事故或污染。7符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁验证的必要性8设备清洁工作现状近年来，由于重大污染事故的发生，人们越来越重视厂房及设备的清洁工作。随着分析技术的日益发展，清洁验证工作也已逐步展开，并日益深入。FDA对制药厂商的检查也包括了清洁验证的内容，1993年还专门制订了《清洁验证检查指南》。9污染物的来源原料（活性成分）：这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带来严重的后果。活性成分的降解产物：可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用，或毒副反应增加。辅料：辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料的降解产物也不容忽视。10污染物的来源清洁剂：清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还应考虑验证时选哪一成分作参照。微生物污染：应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口服制剂的微生物污染也越来越受到重视。热原污染：目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。11污染物的来源微粒污染：微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时常忽略这一问题。消毒剂：在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设备造成的污染。润滑剂：许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚至与药品接触的可能。12污染物的来源环境中存在的尘埃：在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污染物，有时甚至是活性成分。与设备有关的污染：密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能产生污染。维修保养中产生的污染物也应考虑。残留的冲洗水13清洁作用的机理去除设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为：机械作用溶解去污化学反应。清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。14清洁作用的机理机械作用：即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲洗。用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法难以到达的部位。用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。15清洁作用的机理溶解：可用水或有机溶媒将残余物溶解。可用热水（或溶媒）也可添加某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、碱性残渣可用酸性清洁剂。16清洁作用的机理去污：使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备表面去除。17清洁作用的机理化学反应：通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小分子，使其更易去除。常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、臭氧等。用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐和醇，使其更易溶解。酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。18清洗介质的选择设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）有机溶媒。设备表面的残余物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。用水做清洗介质的优点是无毒、无残留物，但对不锈钢表面可能有不良的影响，如生锈或腐蚀。19清洗介质的选择当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。对于极性较大的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）或与水的混合物。环境保护、操作者的安全及费用问题是选用有机溶媒的限制因素。20清洁剂的选择常用的清洁剂可分为：单组分清洁剂复方清洁剂21清洁剂的选择单组分清洁剂：单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁剂的水溶液。当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。酸、碱：调节清洗液的pH值，如NaOH、KOH、磷酸、柠檬酸、乙醇酸。螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属离子的溶解度。22清洁剂的选择单组分清洁剂：助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂洗的难度。氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。23清洁剂的选择多组分清洁剂：多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清洁要求。绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用，才能彻底清除。多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物有清洁作用。省时,如表面活性剂的存在可以使NaOH更有效地浸湿残余物并将其去除，缩短清洗时间；减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。24清洁剂的选择清洁剂的选择应由各制药企业根据自己的清洁目标，清洁限度、人力物力等条件决定。应选择处方已知且固定的清洁剂，并建立质量标准及检验规程，供应商还应提供清洁剂的安全性数据，以供确定清洁剂残余限量时参考。25清洁剂的选择碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋形剂、蛋白质及发酵产品清洁效果最好，还可乳化某些脂肪、油脂等。酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及某些糖的清洁效果较好。中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人的安全，或在其它清洁剂对设备有腐蚀作用、对排水有pH值限度时选用。26清洁剂的选择有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、油脂等的清洁效果较好。含酶清洁剂可根据底物不同选择不同的含酶清洁剂。含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质沉积物。27清洁剂的选择以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考，制药企业在选用具体品种时应由实验室在摸拟实际生产条件下进行筛选，然后经在生产过程中试用才能确定。清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、温度、作用时间、物理或机械力及冲洗程序等，这些因素都会影响清洗效果，不能孤立起来单独考虑。28设备清洁方法手工清洁自动清洁29设备清洁方法手工清洁：手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部分生产设备都采用这种方法进行清洁。手工清洁因受多种因素（如操作者的差异、操作条件的差异等）的影响，不能保证所有设备表面都能达到要求的清洁水平，清洁验证有一定的难度。30设备清洁方法手工清洁：根据具体设备及设备表面残余物的要求建立科学的标准操作程序，并经严格的验证。由经过严格培训的操作人员进行清洁。将设备清洁纳入生产操作规程，作为生产工艺的一部分，而不仅仅作为生产结束后对生产现场清洁卫生的整理。加强对清洁效果的验证工作。31设备清洁方法自动清洁：自动清洁也可称为原地清洁（CIP,CleaningInPlace)，它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介质的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系统。与手工清洁相比，CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。CIP系统在食品加工及奶制品业已使用多年。许多制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管道的清洗。32清洁工作的发展趋向用碱性清洁剂取代有机溶媒以减少或消除在空气中的扩散，降低处置费用。但在某些特殊情况下，可能仍需使用有机溶媒进行冲洗，以保证药物残余物的去除。33清洁工作的发展趋向对设备清洁有了更严格的验证要求。过去，人们通过检测冲洗液中药物的残余量来判断清洗的终点。从交叉污染的角度来看，这种方法显然有其局限性。对下一品种有影响的是仍附着在设备表面的残余物而不是冲洗液中已冲洗掉的残余物。有时，冲洗液中可能不含残余物，但某些不溶性成分可能仍附着在设备表面。另外，冲洗液分析不能给出冲洗液中残余物与系统中残余物总量的关系。因此，测量冲洗液中的残余物不是进行清洁验证的最好的方法，但作为药品生产过程质量控制的一部分仍有一定价值。34清洁工作的发展趋向近年来，随着对药品质量要求的提高，人们对清洁验证工作越来越重视。监测范围从冲洗液中的残余物扩展到设备表面的残余物。监测对象既包括了前批药品的残余物,又包括了清洁剂的残余物。检测方法从外观检查发展到定性及定量分析。35清洁验证的四个阶段选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）实施验证，获取数据，评价并得出结论监控及再验证36开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP•制订•培训设备•取样点选择•表面积计算确定待检测物与合格标准•选定参照物•清洁剂的残留验证方案•制订•培训化验方法•方法开发•验证方案执行•清洁•取样•化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是流程图37设备清洁验证的时机最初验证：对于自动清洁系统（如CIP），应对新订的清洁程序、新产品或设备更换或添置关键部件时的前三次运行进行验证。日常监测：每次手工清洁后，对设备表面取样，采用快速的分析方法，对清洁效果进行定量评价，作为防止因操作者个人差异、操作条件差异影响清洁效果、造成交叉污染的一种措施。换品种生产：在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产时应取样检测。38设备清洁验证的时机改变清洁程序：当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变、清洁设备改变、清洁步骤改变时应重新验证。操作者资格认证：新到岗的对操作者进行上岗资格认证，对在岗操作者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程序。产品、工艺、生产设备改变：当产品处方、工艺或生产设备改变后应对原有清洁程序进行验证。39设备清洁验证的时机设备维修保养后：停产后重新开工前：设备进行定期或不定期的维修保养后，应对清洁结果进行验证评价。维修保养可能会给设备内带来各种污染物，使清洁过程复杂化。重新开工前应对设备表面取样对清洁结果进行评价。停产期间，空气净化等环境控制设施可能也不正常运行，清洁工作也会变得比较复杂。40设备清洁验证的时机生产区被污染：在某种污染问题，如交叉污染、杂菌持续超标到解决后应进行清洁验证，以保证清洁效果。定期验证：应定期进行再验证。时间间隔由各企业根据具体情况确定。41清洁验证时机的选择日常监测同品种批间清场检查调换品种生产清洁程序的验证a.清洁程序最初制订时；b.清洁程序修订时；c.清洁程序的定期再验证；d.操作者资格认证。生产过程发生变化a.处方，生产工艺，设备改变；b.厂房设备维修保养后；c.停产后重新开工前。42清洁验证检测的对象在清洁验证中，应根据可能存在的污染物确定检测对象，通常应包括：前批药物残余物清洁剂残余物微生物热原43清洁验证产品与设备分组清洁验证最可靠的验证方案是对每一品种、每一设备的清洁程序