贝伐珠单抗抗血管机制

抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值内容•抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素•贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤•贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1•肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1–4•肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19904肿瘤血管影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常•肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011•肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织Week11Week13Week16A正常血管B异常血管血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1–5，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–1961.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路内容•抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素•贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤•贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,28贝伐珠单抗VEGF受体VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,•贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2•贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8改善现存血管系统的抗通透性11–139现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1•抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes200912对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统I期临床研究证据:减少肿瘤血流与体积1141.Willett,etal.NatMed2004•6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术•对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39%•1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%实线表示显著减少(p0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g组织)血流(mL/min/100g组织)患者抑制新生血管贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，持续控制肿瘤生长3–7161.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗应用VEGF抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管改善现存血管系统的通透性降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,219血管直径降低4组织间隙液压下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效药物到达肿瘤组织临床前证据1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%1.Prager,etal.MolOncol201020VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统的抗通透性11–1321肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常内容•抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素•贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤•贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制22持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤1–3一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略1–6231.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制VEGF在肿瘤发生和发展的