镇催催眠药的介绍

第二章中枢神经系统药物安徽新华学院药学院卫强Email:[e-mail]本章内容第四节抗抑郁药第三节抗精神病药第二节抗癫痫药第一节镇静催眠药引言第五节镇痛药第六节中枢兴奋药学习要求1、熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途。了解三唑仑的结构和用途。了解异戊巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥类药物的构效关系。2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。3、熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。4、熟悉抗抑郁药的分类和作用机制。掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。了解抗抑郁药的发展。5、熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解镇痛药的构效关系和发展6、熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制。掌握咖啡因的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉吡拉西坦的结构、化学名及用途。了解甲氯芬酯的结构和用途。了解中枢兴奋药的发展。了解咖啡因的合成路线。引言引言神经系统系人体内最高级、最重要、功能最复杂的一个系统，是体的调节装置。神经系统能感受体内、体外的各种刺激，调节全身各器官的功能活动，使器官、系统之间活动互相配合而形成统一的整体，并和外界环境不断在保持平衡。例如，在劳动中，呼吸加强，血液循环加速，使肌肉获得充分的氧和营养物质，其功能活动就是在神经系统的调节下完成的。神经系统包括中枢和周围神经两部分。中枢神经包括脑和脊髓，分别位于颅腔和椎管内。周围神经广泛分布于全身，包括脑神经、脊神经和植物神经三部分。引言中枢神经系统第一节镇静催眠药（Sedative-hypnotics)一、概述巴比妥1903年苯巴比妥1912年目前，用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究，约50种在市面上销售。一、概述镇静催眠药物与剂量二、定义三、分类结构1结构1举例结构1举例典型药物一、命名结构特征丙二酰脲二、理化性质1.钠盐制备（注射用药）2.怕酸沉淀（CO2）二、理化性质3.易水解性4.鉴别反应三、机制（了解）主要与⊖脑干网状结构上行激活系统的功能有关。四、应用主要用于催眠、镇静、抗惊厥（小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子痫、癫痫持续状态）和麻醉前给药。（注：子痫是指孕妇妊娠晚期或临产时或新产后，眩晕头痛，突然昏不知人，两目上视，手足抽搐，全身强直、少顷即醒，醒后复发，甚至昏迷不醒的疾病，被称为“子痫”，又称“妊娠痫证”。妊娠晚期及分娩期，孕妇凝血功能明显增强，血液处于高凝状态，有助于防止分娩及产后大量出血，这是由多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统改变的一种复杂的生理过程，妊娠子痫前期是一种严重的、多脏器功能受损的妊娠并发症，其病理过程包括全身小血管痉挛、血管内皮细胞损伤、凝血/纤溶系统活性失衡、血小板激活，微血管内血小板聚集和血栓形成。）五、作用与生物转化(一)解离常数(二)脂水分配系数(三)体内的代谢过程(一)解离度与药效的关系在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢。巴比妥类的pKa与解离率巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH条件下，99％以上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静、催眠作用。苯巴比妥、异戊巴比妥未解离的分子分别为50%和75.97%，易于吸收和进入神经中枢起作用。(二)药物作用与脂水分配系数①5位两取代，总碳数4～8，良好镇催。②碳数超过8，脂溶性过大，作用过强(生惊厥)。③亚胺N连CH3，降酸增脂起效快;双N连CH3，作用过强(生惊厥)。④氧以硫代，增脂起效快。(三)药物作用与体内代谢主要途径：5位取代基氧化生成羟基，与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出，故代谢难易决定作用时间长短。影响因素：C5-饱和直链烃/芳烃，不易氧化，长时；C5-支链烃基或不饱和烃基，易氧化，短时。六、合成通法FromDiethylMalonate(丙二酸二乙酯)苯二氮卓类药物发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全。作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药苯二氮卓类药物（二）发展及常用药物氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（安定）。在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R1留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg-0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款。小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓构效关系1、有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，七元亚胺内酰胺环药效必要结构。2、1位N-长链烃基（延长作用）;3位H被羟基取代，活性稍有下降，毒性很低;7位-吸电子基团（如-NO2）增强活性，5位苯环的2′位-吸电子基团（如-Cl）活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，如1,2位-三唑环、/咪唑环，4,5位-四氢噁唑环，提高药物受体亲和力、药物对代谢稳定性，活性增强。NNOCH3Cl123456789（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？（3个要点）标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；2）给出主要功能基的位置。1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-3H-or1H-1,4-BenzodiazepineNNNHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑NNOCl12457二、理化性质1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解举例如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？∵在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。∴硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。NNNNClR2R1三、药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出HNNOClOH第二节抗癫痫药（Sedative-hypnotics)一、癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散二、癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态三、抗癫痫药的作用抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作四、抗癫痫药物分类化学结构环内酰脲类苯并二氮卓类其它类环内酰脲结构类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3主要学习内容苯妥英钠PhenytoinSodium卡马西平CarbamazepineNHNOONaNONH2苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）NHNOONa结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodiumNHNOONa15NHNOO15H合成HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH,C2H5OH104~108.CO2OOHOONaCNpH7~8HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONaNHNOO15H理化性质1，吸湿性和酸性2，水解3，鉴别反应NHNOONa15吸湿性和酸性钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3水解性水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOH鉴别反应加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀不溶于氨溶液中NHNOOAg15white鉴别反应吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐（用于鉴别PhenytoinSodium与巴比妥类药物）。NHNOONa15体内代谢主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪NONH2（一）结构和命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamideNONH25bf（二）结构特点2个苯环与氮杂环骈合的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构NONH25bf（三）合成NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3（四）理化性质1.稳定性2.鉴别反应NONH2（五）稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致（六）避光保存长时间光照，固体表面由白变橙黄色NONH2NONH2NONH2二聚体NONH2O环氧化物（六）鉴别反应硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应（七）代谢途径在肝脏广泛代谢代谢物主要自尿排出一部分自粪便排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性（八）体内代谢NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH（九）作用从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理与PhenytoinSodium相似（十）相关药物10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine丙戊酸钠SodiumValproate2-丙基缬草酸钠ONaO作用能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，广谱抗癫痫药口服易吸