病人深部真菌感染的预防及治疗

中山大学附属第二医院胃肠外科陈双外科危重病人深部真菌感染的预防与治疗提要–真菌感染的流行病学–深部真菌感染的特点–深部真菌感染的诊断–早期经验性治疗的意义–抗真菌治疗的策略–小结提要真菌感染的流行病学–深部真菌感染的特点–深部真菌感染的诊断–早期经验性治疗的意义–抗真菌治疗的策略–小结危重病患者的深部真菌感染致病微生物革兰阳性球菌–平均每年增加26.3%真菌–1979年5,231例–2000年16,042例–增加207%MartinGS,ManninoDM,StephanieEatonS,etal.TheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000.NEnglJMed2003;348:1546-54.50001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000YearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-54念珠菌病原构成-时间变迁Pfalleretal.JClinMicrobiol2007;6:1735–1745ARTEMISDISKSurveillanceProgram0102030405060708097-981999200020012002200320042005白念光滑热带近平滑克柔占总念珠菌的%ARTEMISARTEMIS5年中常见白念和非白念的变迁0510152025303540455055606570白念热带光滑近平滑克柔其他念酵母中国5家医院98-03年临床分离的2387株酵母菌％ARTEMIS中国念珠菌病原构成-时间变迁朱德妹等中国抗感染化疗杂志200701020304050607020012002200320042005白念光滑热带近平滑克柔占总菌株的%念珠菌病原菌构成-中国地区时间菌株数菌株构成的%白色光滑近平滑热带克柔其他西南医院*04-057244.44.231.9北京医院*03-06554027.312.714.55.5温医附院*97-005848.301-0412933.3广东**98-01151276.34.22.202-04161066.811.14.0ARTEMIS**01-0576836216.51.614.41.8彭佳等中华医院感染学杂志2006;11,1289-90黄海霞等中华医院感染学杂志2006;7:825-827胡云建等中华医院感染学杂志2007;6:729-731张军民等中华检验医学杂志2007;1:27-30朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007;1:14-8*血培养标本**多种来源标本念珠菌菌血症的科室分布Barcelona研究02-03年n=345例门诊病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%AlmiranteB.J.Clin.Microbiol.200589%CVC粗死亡率44%年发生率4.3例/100,000人提要–真菌的分类–真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点–深部真菌感染的诊断–早期经验性治疗的意义–抗真菌治疗的策略–小结真菌感染的特点♠“二高、二低、一快”院内感染率高、死亡率高临床诊断率低、实验室诊断率低病情恶化快Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244NosocomialbloodstreaminfectionsinhospitalsintheUSA重要致病菌流行病学监测和控制（SCOPE）计划1995-1998排名病原数量分离率死亡率1凝固酶阴性葡萄球菌390831.9%21%2金黄色葡萄球菌192815.7%25%3肠球菌属135411.1%32%4念珠菌属9347.6%40%5大肠埃希菌7005.7%24%6克雷伯菌属6625.4%27%7肠杆菌属5574.5%28%8铜绿假单胞菌5424.4%33%9锯杆菌属1771.4%26%10链球菌属1731.4%23%高发病率和高死亡率菌血症死亡率（1990-2003）44.17.605101520253035404559例念珠菌104例细菌赵心懋徐英春PUMCHData2005PUMCH4年的医院内血液感染的监测临床和实验室诊断率低85%无法获得及时和正确的诊断、治疗50%血培养呈阴性50%85%CarlsonR.OncologyTimesJan,1992;16,17,45HolmbergK.RavenPress1989:36-46病情恶化快诊断后48小时内死亡率40%两天以上患者死亡率78%40%Nolla-SalasJ,Sitges-SerraA,Leon-GilC,etal.IntensiveCareMed1997;23:23-3078%曲霉菌的生长速度非常快，更迫切需要早期、及时的获得诊断1-2mm/小时因此提倡提要–真菌的分类–真菌感染的流行病学–深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断–早期经验性治疗的意义–抗真菌治疗的策略–小结宿主临床真菌学组织学确诊：++++临床：+++-疑诊：++--深部真菌感染的诊断确诊1项宿主因素1项主要或2项次要临床特征1项微生物学组织病理学依据拟诊一项宿主危险因素一项主要或两项次要临床表现一项微生物学标准疑诊一项以上宿主危险因素符合一项微生物学标准或具有一项主要或两项次要的临床表现宿主危险因素中性粒细胞减少症:中性粒500/mm3超过10天合理应用广谱抗生素后仍持续发热超过96小时体温38℃或36℃，在此之前有下列情况存在:此前60天内,长时间中性粒细胞减少(10天)最近或当前(60天内)正在使用免疫抑制剂有过深部真菌感染病史症状或体征表明有对移植物的排异反应长期使用糖皮质激素(3周)侵袭性念珠菌感染的危险因素使用3种抗生素广谱抗生素使用4d入住ICU4d机械通气48小时APACHEII评分10腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.侵袭性念珠菌感染的危险因素粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用糖尿病念珠菌定植2处念珠菌尿(105/ml)Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.住院病人念珠菌菌血症的危险因素危险因素可能的机制抗感染药物*真菌定植、经血管途径化疗*免疫抑制、粘膜损害定植*经粘膜移位胃酸分泌减少*定植及移位插入导管*直接血管途径侵入、污染TPN*直接血管途径侵入、污染、高血糖粒缺500/mm3*免疫抑制外科手术（胃肠道）*感染来源、血管途径肾功能衰竭/血透*免疫抑制、感染来源其它……*独立危险因素念珠菌积分（Candidascore）Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵袭性念珠菌病的预测因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手术史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311严重的脓毒血症7.684.14–14.222积分2.5的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分临床危险因素分值广谱抗生素应用≧4天5胃肠道手术5中心静脉置管5驻留ICU≧4天5应抗生素≧4天，体温仍38℃5血液系统恶性肿瘤5实体肿瘤3糖尿病3美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分临床危险因素分值留置尿管3机械通气48h3完全肠外营养(TPN)3粒细胞减少(1000/mm3)3低血压3创伤3反复收住ICU3外周静脉置管1美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分实验室危险因素分值血培养阳性（送检48h内）5血中发现病原菌5连续血培养2次/4阳性5连续血培养1-2次/4阳性3WBC10,000/mm33血培养反复阳性(≧48h)3尿培养反复阳性1可能污染的血培养阳性1痰标本示真菌定植1美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分ICU患者15分以上即应密切监测下考虑经验性用药25分则肯定是属于治疗性用药非ICU患者30分经验性用药40分为治疗性用药临床特征－主要特征①侵袭性肺曲霉菌感染的X线胸片和CT影像学特征早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数日后病灶周围可出现晕轮征约10～15日后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征②肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征双肺出现毛玻璃样肺间质病变征象伴有低氧血症临床特征－次要特征①肺部感染的特征和体征②影像学出现新的肺部浸润影③持续发热96小时,积极抗菌治疗无效真菌感染的表现表现念珠菌曲霉菌发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血脲素氮＋＋－皮肤损害＋＋－肝损害＋＋罕见窦道－＋＋呼吸系统－＋＋＋中枢系统稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005念珠菌性食道炎钡剂造影显示结节状、充盈缺损粘膜表面粗糙不平食道白念感染食道白念感染阴道白念感染眼底白念感染常见念珠菌感染特征急性侵袭性肺曲霉病影像学表现高分辨CT检查对早期诊断重要系统性曲霉菌感染以菌丝侵入血管为特征，形成：血栓坏死出血性梗死图1d0图3d10图2d3肺部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9IPA的影像表现—CTSCANCaillotD.JClinOncol2001D096%D0D368%D331%D722%D750%D1419%D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign微生物学检查①合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性③合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性④支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊,滋养体或囊内小体微生物学检查⑤血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原ELISA法检测连续2次阳性⑥血液标本真菌细胞壁成分1,32β2D葡聚糖抗原检查连续2次阳性⑦血液、胸腔积液标本新生隐球菌抗原阳性提要–真菌的分类–真菌感染的流行病学–深部真菌感染的特点–深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义–抗真菌治疗的策略–小结早期经验性治疗的意义（1）真菌在高危病人中发病率高（2）真菌感染诊断（确诊）有困难（3）定殖在预测侵袭性感染方面很重要（4）延迟治疗可明显增加死亡率（5）经验性应用抗真菌药物安全性相对较高33%83%0%20%40%60%80%100%病人存活率%确诊后治疗早期经验性治疗念珠菌血症经验性早期治疗临床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia美国念珠菌菌血症的归因死亡率、LOS、费用时间地点死亡率(%)LOS(天)费用$83-86Iowa38.030.096Baltimore19.017.021,59097-01Iowa49.010.598-99Connecticut19.03.46,21498-00Baltimore24.012.929,09400US/儿童10.021.192.26600US/成人14.510.139,33100St.Louis35.744,051均来自病例对照及队列研究Candidemia相关的住院费用的增加分类费用$%总计44,536100住院天数37,68184.6抗真菌治疗4,71010.5诊断程序1,5133.4药物不良事件6101.4Rentzetal.ClinInfectDis1998;27:781–788.延误治疗的危害-时