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细胞信号转导的分子机理•2013级博士研究生课程张荣信rongxinz@yahoo.com基础医学研究中心，基础医学院免疫系本课程有关信息•考核方式：考试•主要负责教师：张荣信、牛文彦、尹海芳•授课对象：基础医学、临床医学及其它生物学科研究生•开课目的：介绍信号转导的基本概念、分子机理和最新进展。为研究生开展相关领域的研究工作奠定理论基础。•教学要求：了解信号转导的基本概念、分子机理以及在基础医学与临床医学研究中的应用。•预修知识：生物化学、细胞生物学•教学大纲：课程简介•细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。了解细胞信号转导的分子机理对于探索生命的奥秘、促进现代医学发展和提高人类健康水平具有重要意义。•本课程是在生物化学和细胞生物学的基础之上，介绍细胞信号转导的基本概念、分子机理和最新进展。主要内容包括细胞通讯与细胞内信号转导基础、细胞信号转导的生物化学与生物物理基础、经细胞膜G蛋白偶联受体途径的信号转导、脂质衍生物细胞信号转导通路、经细胞膜或细胞内酶联受体途径的细胞信号转导、经调节性蛋白水解作用的细胞信号转导途径、从细胞信号转导到基因转录表达调节的整合、细胞信号转导专题研究和最新进展等。•目的是让学生了解细胞信号转导的基本概念和分子机理，以及在基础医学与临床医学研究中的应用。为硕士和博士研究生开展相关领域的研究工作奠定基础。参考书目•ALBERTS,B.etal.:‘MolecularBiologyoftheCell’5thedition2008.Publ:GarlandScience(Taylor&FrancisGroup.ISBN978-0-8153-4106)；(4thEdition2002)•LodishH,etal.MolecularCellBiology.(4thEdition2003，6thE.2009)•BergJB,etal.Biochemistry.(4thEdition2003)KeyPointsofGrant,Paper&Project•Novelty:new,relatednew•Diseaserelated:promote,inhibit•Functional:invitro(cell),invivo(animal)•Mechanisms:signalpathways•Newconceptortheory探索生命的奥秘！学习和研究信号转导的意义细胞通讯与细胞内信号转导的基础第一部分：细胞通讯与细胞内信号转导的基础英国诗人JohnDonne用诗句“Nomanisanisland”表示人的社会性。细胞也是如此，“Nocelllivesinisolation”。两个最基本的概念•信号转导(signaltransduction)：细胞之间联系的信号通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号做出适当反应的过程。•信号网络(signalingnetwork)：细胞内存在多种信号转导方式及途径，彼此间可交叉调控，构成的复杂网络。信号转导研究•社会性•网络性•独立性CellsinImmuneSystem/Society免疫细胞分工合作完成免疫防御功能StevenL.Reiner,cell.2007,129:33-36T细胞的具体详细的社会分工细胞间通过信号转导相互联系完成具体的社会功能2011年10月3日，瑞典卡罗琳医学院宣布，来自加拿大、美国和卢森堡的三名科学家因在免疫系统研究领域的贡献获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。2011年诺贝尔生理学或医学奖美国科学家巴特勒和卢森堡科学家霍夫曼的获奖理由是因为其在“先天性免疫系统的活性作用方面的发现”，而加拿大科学家斯坦曼则是因为他“第一个发现了免疫系统中的树突状细胞及其对获得性免疫中所具有的独特的激活与调节能力”。而得奖。他们是“发现了免疫应答的‘守门人’，从而彻底革新了我们对于免疫系统的认识”。——诺贝尔生理学与医学奖评委会“三人科学家的研究工作‘形成免疫治疗的基础，为癌症治疗的发展奠定了基础”。——美国白血病和淋巴瘤协会TLR信号和树突状细胞的发现因发现重要的信号转导途径和重要的细胞而获奖2011诺贝尔奖,RalphM.Steinman加拿大科学家斯坦曼,获奖理由：“第一个发现了免疫系统中的树突状细胞及其对获得性免疫中所具有的独特的激活与调节能力”。而得奖。树突细胞胰腺癌（乔布斯谢幕胰岛细胞癌引发全民关注）癌症免疫治疗RalphSteinman•1943年出生于加拿大蒙特利尔,犹太人。在麦吉尔大学学习生物学和化学。•之后，他在美国波士顿的哈佛医学院学习医学，并于1968年获得医学博士学位（MD）。•自1970年开始他一直在洛克菲勒大学工作，1988年开始成为免疫学教授，并担任免疫学和免疫疾病中心主任。他为什么获得诺贝尔奖？•1973年，RalphSteinman在与外界环境接触的组织（皮肤）中发现了一种新的细胞类型，他称之为树突状细胞。他推测这种细胞在免疫系统中可能比较重要，于是继续研究，测试树突状细胞是否能激活免疫T细胞。•T细胞在获得性免疫中扮演关键角色，能发展出针对多种不同物质的免疫记忆能力。•通过细胞培养实验，Steinman展示了：树突状细胞的存在引发了T细胞对上述物质的强烈的免疫应答。这些发现最初受到了质疑，但是Steinman随后的工作证明树突细胞对于激活T细胞具有独特的能力。至此，Steinman长期致力于树突状细胞的研究工作。•2010年8月，Steinman在Cell上发表了一篇快照文章：树突状细胞（SnapShot:DendriticCells.）。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇相关文献，简明扼要地归纳了树突状细胞的分类、组织分布及其几种亚群的功能特征、起源。为广大研究人员快速清晰地认识树突状细胞提供了重要的资料。卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼(Hoffmann)1941年生于卢森堡埃希特纳赫.1969年在法国斯特拉斯堡大学获得生物学博士学位.1993年-2005年期间，他出任斯特拉斯堡的法国科学研究中心下属分子和细胞生物学学院负责人。他还在多个法国和国际科学委员会中任职。获奖理由：发现了识别微生物激活先天免疫系统的关键受体蛋白1996年Hoffmann及同事在对果蝇胚胎发育相关的Toll基因突变体进行研究时获得了开创性的发现。他们发现当Toll突变的果蝇感染细菌或真菌时，由于无法激活免疫反应导致这些果蝇迅速死亡。据此Hoffmann证实：Toll基因编码产物在识别病原微生物激活免疫反应中发挥了关键性作用。因发现重要的信号转导途径而获奖Toll-likeReceptors(TLRs)Pathway布鲁斯·巴特勒1957年出生于美国芝加哥，是美国免疫学家和遗传学者。他目前是加州拉霍亚斯克利普斯研究所遗传学学系主任。美国科学家布鲁斯·比尤特勒(Beutler）因发现重要的信号转导途径而获奖•获奖理由：发现了识别微生物激活先天免疫系统的关键受体蛋白•1998年，Beutler将Hoffmann的研究发现延伸至哺乳动物中。在寻找可导致感染性休克（一种涉及对免疫系统的过度刺激的致命症状）的细菌产物脂多糖（LPS）相关的受体过程中，Beutler及同事发现了对LPS具有抵抗力的老鼠携带有一个基因突变，这个基因与果蝇中的Toll基因非常相似。这种Toll类似物受体（TLR）原来就是神秘的LPS受体。当它与LPS相结合，就会激活先天免疫反应。当反应过度时，炎症就可能导致感染性休克。美国科学家布鲁斯·比尤特勒(Beutler）BeutlerisofJewishdescent,thesonofErnestBeutler.Hisfather,ErnestBeutler,ahematologistandmedicalgeneticist,wasalsoaProfessorandDepartmentChairmanatScripps.HemarriedBarbaraBeutler(néeLanzl)in1980anddivorcedin1988,Beutlerhasthreechildren:Daniel(b.1983),Elliot(b.1984),andJonathan(b.1987).FamilyBetween1959and1977,BeutlerlivedinSouthernCalifornia.HereceivedhissecondaryschooleducationatPolytechnicSchoolinPasadena,CA.HeattendedcollegeattheUniversityofCalifornia,SanDiego,graduatingattheageof18in1976.HeenrolledinmedicalschoolattheUniversityofChicagoin1977andreceivedhisM.D.degreein1981attheageof23.Education美国科学家布鲁斯·比尤特勒(Beutler）Duringhischildhoodandearlyadolescentyears,Beutlerdevelopedalastinginterestinbiologicalscience.Someofhisformativeexperiencesinbiologyincludedstudiesinthelaboratoryofhisfather,andlater,inthelaboratoryofSusumuOhno,amammaliangeneticistknownforhisworkonevolution,genomestructure,andsexdifferentiation.Inaddition,heworkedinthelaboratoriesofAbrahamBraude,anexpertinthebiologyoflipopolysaccharide(LPS),alsoknownasendotoxin,andPatriciaSpear,anauthorityonHerpessimplexvirus.Later,BeutlerwastoperformextensiveresearchonbothLPSandherpesviruses,aimedprincipallyatunderstandinginbornhostresistancetoinfectiousdiseases,oftenreferredtoasinnateimmunity.Education兴趣的早期开发、持之以恒美国科学家布鲁斯·比尤特勒(Beutler）1981to1983MedicaltrainingattheUniversityofTexasSouthwesternMedicalCenterinDallas,TXasaninternintheDepartmentofInternalMedicine,andasaresidentintheDepartmentofNeurology.1983-1985,postdoctoralfellowatRockefellerUniversity.1985,AssistantProfessor,RockefellerUniversity.1984-1986AssociatePhysician,RockefellerUniversityHospital.1986,AssistantProfessorintheDepartmentofInternalMedicineoftheUniversityofTexasSouthwesternMedicalCenteratDallas,andanAssistantInvestigatorattheHowardHughesMedicalInstitute,whereheretainedapositionforthe