细胞信号转导途径

病例Case1:A11yearoldgirlisbroughttohospital.Shehaslostalmost4kgoverthepastmonthandahalfdespitebeinghungryandovereating.Shealsowasexcessivelythirstyandhasavoluminousurineoutput(polyuria).Physicalexamination:Sheisathinlittlegirl.BP:85/50;pulse:105.Laboratorytests:bloodglucose:40mmol/L(Normal:3.9-6.1mmol/L).Urine:5%glucose.Shehadlittle-cellfunctioninpancreas.Diagnosis:IDDM.Astreatment,insulinwasadministeredtothegirl.Withinsulininjections,thepatienthasbeenapparentlycontrolled.Case2:A53-year-oldmanhadbeeningoodhealthuntilabouttwomonthsagowhenhestartedtofeelweakandtiredmorerapidlythanusual.Onquestioning,headmittedtogettinguptwoorthreetimesanighttourinate.Healsoisoftenthirstyatthosetimesanddrinksaglassofwatereachtime.Hehadgraduallygainedweightovertheyears.Hisappetiteremainedexcellentbuthenowwaslosingweightandbecomingweak.Thepaininhisfeetwasworseatnightandsometimeskepthimawake.Itwasburningincharacterandsometimeshistoesfeltnumb.Hisvisionwasblurryattimes,especiallyintheafternoon.Physicalexamination:obese,pulse76,regular,BP142/78.Feet:skindrywithcallusesonthemedialsideofthebigtoes,Nailsnormal.Laboratorytests:randombloodglucose:25.3mmol/l,glycohemoglobin(HbA1c)16.4%,urinalysis:4+glucose.Diagnosis:NIDDM.ThedoctorprescribedAmaryl(glimepiride,stimulatetheisletcellsinthepancreastoproducemoreinsulin),4mg.aday.Otherclassesoforaldiabetesagentsare:Biguanides(decreasesthereleaseofglucosebytheliver,andmakesothercellsmoresensitivetoinsulin),Thiazolidinediones(TZDs)(increasescellularsensitivitytoinsulinanddecreasesthereleaseofglucosebytheliver).Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease细胞信号传导异常与疾病华中科技大学同济医学院病理生理系细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程细胞信号转导紧密连接细胞:间隙连接:电兴奋传递膜结合信号分子:粘附分子有距离的细胞:内分泌旁分泌自分泌突触信号传递(50nm)细胞信号物理刺激信号化学信号(配体)体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物其它:细胞粘附分子Generalprocessfortransmembranesignaltransduction细胞信号转导的主要途径G蛋白介导的细胞信号转导途径Ga腺苷酸环化酶途径Gi抑制腺苷酸环化酶活性GqIP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径DG-蛋白激酶C途径其他:非G蛋白介导的细胞信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径鸟苷酸环化酶信号转导途径核受体及其信号转导途径ReceptorTyrosineKinases•细胞信号传导异常与疾病一、细胞外信号分子异常:过多谷氨酸↑门冬氨酸↑NMDAR钙内流激活钙依赖的酶兴奋性神经毒癜痫神经退行性疾病细胞外信号分子异常:缺乏胰岛细胞受损胰岛素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)受体病(receptordisease):因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。二、受体异常与疾病受体的调节受体数量的调节向上调节(downregulation):受体数量增加受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强向下调节(upregulation):受体数量减少受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节磷酸化受体的寡聚化受体的变构分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压受体异常与疾病自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞过度增殖1.遗传性胰岛素抵抗糖尿病受体合成障碍受体向胞膜运输受阻受体与胰岛素亲和力降低受体活性降低受体降低加快胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反应性降低(Ⅱ型糖尿病)2.家族性肾性尿崩症因遗传性ADH受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低V2RADH的信号转导GsACcAMPATPPKAH2OH2OH2O编码V2受体的基因突变多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低3.自身免疫性甲状腺病因抗TSH(thyroid-stimulatinghormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。1.重症肌无力机制(mechanism)Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。三、G蛋白异常与疾病原发性G蛋白异常肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活肢端肥大身材高大肠腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+继发性G蛋白异常:霍乱(Cholera)剧烈腹泻脱水休克佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活生长因子、癌基因表达Na+/H+交换胞内pH↑、K+↑细胞增殖四、原发性胞内信号转导分子异常例:癌症内毒素endotoxin拟交感作用受体血管收缩冷休克炎症介质释放受体血管舒张暖休克低排高阻型高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反应例:感染性休克六、不同信号转导途径引起相同病理反应例:心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激Na+、Ca2+内流Na+-H+交换MAPK靶蛋白转录因子c-fosc-jun靶基因生长因子TPKRaf（MAPKKK）Ras七、细胞信号转导途径多处异常例:心衰发病中交感神经作用心肌交感神经密度↓；酪氨酸羟化酶↓β-R下调；pH↓→R对CA反应↓Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白，功能心肌肥大、心衰正常β1RcAMPGsCASR钙泵↓H+抑Ca2+结合肌钙蛋白SR受磷蛋白Ca2+泵[Ca2+]i↓心肌舒张cAMPCa2+通道Ca2+内流SRCa2+通道[Ca2+]i心肌收缩病理反应中细胞信号转导网例:缺氧性肺血管收缩HPV收缩缺氧DAGPKCCa2+Kv内流Ca2+(-)(-)[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道内流Ca2+↓Ca2+泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP31GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR释Ca2+↑1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何环节2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常3、同一刺激引起不同的病理反应4、不同信号转导途径引起相同病理反应5、细胞信号转导途径可有多个环节异常6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、交叉对话构成信号转导网络小结疾病中的细胞信号转导问:通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?细胞信号转导与疾病防治如治缺氧性肺动脉高压（1）病因治疗——去缺氧（2）对第一信使——ACE抑制剂、NO、PGI2（3）对受体——α1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂（4）K+通道开放剂（5）对第二信使——钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能否降低肺动脉压？一、细胞信号转导途径简单复习二、细胞信号转导途径(障碍)异常与疾病,以较常见病或病理反应说明:1、细胞外信号分子异常2、受体异常与疾病3.G蛋白异常与疾病4.细胞内信号分子异常5、同一刺激引起不同的病理反应6、不同信号转导途径引起相同病理反应7、细胞信号转导途径可有多个环节异常8、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、交叉对话构成信号转导网络三、细胞信号转导调控与疾病防治以一病理反应为例,说明针对信号转导各环节的治疗教案细胞凋亡与疾病cellapoptosisanddiseases华中科技大学同济医学院病理生理系细胞的死亡方式坏死凋亡正常细胞细胞凋亡名称的由来英国Aberdeen大学病理系Kerr教授1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们就把它称作Ap